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Impact des traitements par radiothérapie interne vectorisée sur l’intégrité nucléaire des spermatozoïdes humains

ABG-105818 Thesis topic
2022-05-22 Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)
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UMR1240 IMoST_Service AMP-CECOS
Clermont-Ferrand - Auvergne-Rhône-Alpes - France
Impact des traitements par radiothérapie interne vectorisée sur l’intégrité nucléaire des spermatozoïdes humains
  • Biology
  • Health, human and veterinary medicine
reproduction humaine, fertilité, cancer, thyroïde, médecine nucléaire, rayonnement ionisant, spermatozoïde humain, altérations nucléaires, épigénétique

Topic description

L’évolution des traitements utilisés aujourd’hui pour le cancer permet à une partie des patients de retrouver une fonction reproductrice au bout d’un certain temps sans risque tératogène pour la descendance. Toutefois, il existe une forte variabilité interindividuelle quant à la possibilité d’un retour de la fertilité et certaines atteintes en particulier nucléaires et épigénétiques sont mal évaluées. Les effets délétères potentiels dépendent de la pathologie elle-même et du type de traitement appliqué. La gravité et persistance de ces altérations dépendent également de la durée et de la fréquence des cures et peuvent être encore présentes jusqu’à un an après l’arrêt du traitement.  

La radiothérapie interne vectorisée est de plus en plus utilisée dans le traitement des tumeurs neuroendocrines chez l’homme en âge de procréer. La littérature est peu consensuelle quant à l'effet du traitement sur la fertilité. Dans le cadre d’une irathérapie d’un carcinome thyroïdien, on peut observer une azoospermie permanente avec ou sans dysfonctionnement des cellules de Leydig, en fonction de la dose totale, de l'état thyroïdien, de la durée d'exposition au rayonnement et du site de métastases thyroïdiennes. Des études récentes ont montré une augmentation de la fragmentation de l’ADN spermatique, mais encore là sans consensus. Depuis 2017, les recommandations des experts regroupant plusieurs sociétés savantes préconisent une cryoconservation des spermatozoïdes pour ces patients de façon préventive. Très peu d’éléments sont connus quant à l’impact d’un traitement ionisant sur la qualité nucléaire des spermatozoïdes et aucune donnée ne mentionne l’impact sur les télomères ou les marques épigénétiques, toutes deux transmissibles à la descendance.  Ces données mettent en évidence l'importance de déterminer l’impact de ce type de traitement sur la qualité nucléaire des spermatozoïdes afin d’assurer la meilleure prise en charge des patients.

L’objectif de ce projet est de mesurer et de caractériser l’impact d’un traitement par rayonnement ionisant de type irathérapie sur la fertilité masculine. Nous nous intéressons à la qualité nucléaire spermatique, et plus particulièrement et les télomères et le profil épigénétique, impactant à la fois la fertilité du patient mais également la santé de sa descendance. Pour atteindre cet objectif :

- dans un premier temps, nous réaliserons une expérimentation de preuve de concept en exposant des spermatozoïdes humains in vitro à différents types de rayonnements ionisants correspondant à différentes situations cliniques. Nous analyserons, en plus des paramètres spermatiques standards et des altérations majeures de l’ADN et notamment des régions télomériques, les profils différentiels des marques épigénétiques.

- dans un deuxième temps, l’utilisation d’un modèle animal nous permettra d’évaluer l’impact du traitement par irradiation sur la spermatogenèse et la maturation épididymaire en nous intéressant plus particulièrement au remodelage nucléaire et l’activité télomérase au cours de la spermatogenèse. Cette partie de projet englobera également un aspect plus moléculaire avec une analyse mécanistique de l’organisation nucléaire du noyau et de la régulation de l’épigénome et du transcriptome en réaction à un traitement gonadotoxique.

- la dernière étape sera de réaliser une étude prospective chez de jeunes patients atteints d’un carcinome

thyroïdien dans le cadre de leur préservation de la fertilité.

Cette étude permettra de définir les mécanismes d’altérations mis en jeu sur le noyau spermatique afin d’optimiser les indications de préservation de fertilité et de prévenir les risques potentiels sur la descendance.

 

Ce projet est soutenu par l’Agence de la BioMédecine et la Ligue contre le Cancer, et a obtenu une subvention Emergence de l’UCA.

Starting date

2022-09-01

Funding category

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Funding further details

Concours de l'Ecole Doctorale SVSAE (Sciences de la vie santé, agronomie, environnement) Université Clermont Auvergne. Les auditions auront lieu à Clermont-ferrand les 04, 05 et 06 juillet 2022.

Presentation of host institution and host laboratory

UMR1240 IMoST_Service AMP-CECOS

Ce projet s’inscrit dans le cadre d’une collaboration multi-équipe développée entre le service AMP-CECOS, le laboratoire IMoST et le service de Médecine Nucléaire du Centre Jean Perrin.

L’équipe UMR 1240 IMoST INSERM/UCA « Imagerie médicale et stratégies théranostiques », dirigée par le Dr Elisabeth Miot-Noirault, est composée de deux équipes de recherche reposant pour le premier axe sur le développement préclinique d’outils pour l’imagerie et la thérapie et pour le second sur une approche en recherche translationnelle en imagerie fonctionnelle, radiopharmaceutiques et biomarqueurs théranostiques. Elle présente une structure multidisciplinaire associant pharmaciens, radiochimistes, biologistes, radiobiologistes cliniciens, oncologues et physiciens médicaux. L’équipe a une grande expertise dans le développement et la validation de nouveaux radiotraceurs et dans la conduite d’études in vitro et in vivo. Elle est en particulier à l’origine d’études précliniques ou cliniques de phases I, II, III. Le service AMP-CECOS dirigé par le chef de service Pr. Florence Brugnon, fait partie du pôle femmes et enfants « FFE », et est constitué par différentes unités fonctionnelles regroupant les activités Spermiologie Diagnostique, AMP, consultations biologiques et gynécologiques, Don-CECOS, PREFERA, UF de préservation de la Fertilité. Cette étude s’inscrit dans le prolongement des travaux développés par le service AMP-CECOS. Son activité est dédiée, pour partie, au diagnostic de l’infertilité masculine et la préservation de la fertilité masculine. Le service AMP-CECOS a une expertise quant à l’analyse fonctionnelle des spermatozoïdes humains ainsi que des marqueurs d’altérations nucléaires L’équipe de recherche a une expertise pour l’analyse sur des prélèvements de spermatozoïdes humains des marqueurs d’oxydation, de compaction et de fragmentation de l’ADN. Son équipe, au sein du laboratoire IMoST a développé un nouvel axe de recherche sur l’impact du cancer sur la fertilité humaine et le développement d’outils innovants pour le diagnostic et la préservation de la fertilité.

De nombreux projets promus par IMoST et /ou le service AMP-CECOS ont fait l’objet de soutien de la part de la Ligue contre le cancer, de l’Institut National du Cancer (INCa), de la Direction Générale de l’Offre des Soins (DGOS) et de l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), l’Agence de BioMédecine (ABM). Ce projet est actuellemenrt soutenu par l’Agence de la BioMédecine et la Ligue contre le Cancer, et a obtenu une subvention Emergence de l’UCA en 2022.

PhD title

Biologie

Country where you obtained your PhD

France

Institution awarding doctoral degree

UNIVERSITE CLERMONT AUVERGNE

Graduate school

Sciences de la vie, Santé, Agronomie, Environnement

Candidate's profile

Nous sommes à la recherche d’un candidat pour participer au concours de l'Ecole Doctorale SVSAE (Sciences de la vie santé, agronomie, environnement) de l’Université Clermont Auvergne.

Nous cherchons un candidat :

• Très motivé pour travailler dans un sujet à l’interface de la biologie de la reproduction humaine et le cancer.

• Titulaire d’un Master 2 en biologie avec un bon dossier et un bon classement en Master 2 (Donner le nombre de candidats de votre promo de Master 2).

• Connaissance de base en physiologie, biologie cellulaire et moléculaire

• La personne choisie aura des compétences en biologie cellulaire et moléculaire. Une compétence en expérimentation animale et en biologie de la reproduction sera un plus. Elle devra faire preuve d’autonomie, d’initiative et d’une capacité à travailler en équipe.

2022-06-17
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