Where PhDs and companies meet
Menu
Login

Already registered?

New user?

CIFRE - Étude multiparamétrique de la délivrance Nose to Brain /Multiparametric study of Nose to Brain delivery

ABG-107580 Thesis topic
2022-09-23 Cifre
Logo de
Nemera
Lyon - Auvergne-Rhône-Alpes - France
CIFRE - Étude multiparamétrique de la délivrance Nose to Brain /Multiparametric study of Nose to Brain delivery
  • Health, human and veterinary medicine
anatomie, simulation CFD, Nose to brain, délivrance nasale, modélisation

Topic description

1 CONTEXTE

Les sprays à visée nasale sont majoritairement utilisés pour le traitement local des rhinites et des rhino sinusites chroniques. L’administration locale de corticoïdes ou de vasoconstricteurs permet d’augmenter l’efficacité du médicament au niveau des fosses nasales tout en réduisant ses effets secondaires. La muqueuse nasale est également utilisée comme une voie d’administration de médicaments à visée systémique tels que le Sumatriptan (contre la migraine ou dans le cadre de la vaccination contre la grippe chez les jeunes enfants). Le ciblage de la voie nasale est reconnu pour être une alternative pertinente à l’administration par injection intra-veineuse ou par voie buccale. Plus récemment, la zone olfactive (partie supérieure de la cavité nasale) a été identifiée comme une zone anatomique d’intérêt pour administrer des médicaments directement dans le système nerveux central. Cette nouvelle voie, appelée « Nose to Brain » permettrait d’envisager notamment des traitements pour des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et d’Alzheimer (qui concerne actuellement 50 millions de personnes et qui affectera 152 millions de personnes à l’échelle mondiale en 2050 [Chaib F., 2017]).

L’efficacité clinique des médicaments dépend de leur pharmacodynamique et de leur pharmacocinétique, qui est en partie conditionnée par la voie d’administration du médicament. Plus spécifiquement, pour un traitement délivré par voie nasale, l’efficacité du médicament est corrélée à son profil de déposition. En effet, l’efficacité thérapeutique d’une même quantité de corticoïdes varie selon la répartition du dépôt dans les cavités nasales [Reychler G., 2015]. Il est donc crucial de garantir que le médicament soit délivré en quantité suffisante dans la zone d’intérêt.

L’anatomie de la cavité nasale représente le principal obstacle à l’efficacité du ciblage de la déposition nasale. La variabilité de la géométrie interindividuelle peut être reliée à l’âge, au genre et à l’origine ethnique [Bolesław K., 2007] mais également à des pathologies constitutionnelles ou inflammatoires [Adeel, M., 2013].

Les dispositifs actuels de délivrance nasal présentent des capacités limitées à délivrer des formulations de manière précise et efficace dans la partie supérieure de la cavité nasale [Foo M. Y., 2007, Cheng Y. S. 2001]. L’entreprise Nemera a développé des savoirs faire et de l’expertise dans la délivrance ciblée de formulations pharmaceutiques dans les différentes

zones des cavités nasales. Nemera a notamment développé un dispositif destiné aux formulations liquides et permettant de cibler la fente olfactive à l’aide d’un jet. Le jet, contrairement au spray, a été identifié par Nemera comme un moyen efficace d’obtenir une déposition ciblée. Le but de ce dispositif est d’administrer a minima 50% du volume administré dans la zone olfactive. Ce dispositif est équipé d’appuis ergonomiques d’orientation permettant de contrôler la position du dispositif en regard de la tête du patient, le but étant d’administrer le jet de formulation selon une orientation permettent d’obtenir une déposition optimale. Cette orientation a été définie par des études de dépositions sur un nombre limité de répliques anatomiques de cavités nasales. Nemera a également développé des moyens de détection électronique de l’orientation du dispositif par rapport à la tête du patient permettant de monitorer l’angle d’administration. Ces moyens ont été validés lors d’études d’utilisation conduites sur des sujets sains.

Pour étudier les mécanismes de déposition, des administrations sont réalisées in vitro sur des répliques de cavités nasales [Manniello M.D., 2021]. Ces répliques anatomiques de cavités nasales sont des modèles physiques généralement développés à partir de données de scanner de patients sains ou pouvant présenter des pathologies nasales. Le profil de déposition peut également être estimé au travers de simulations numériques multiphysique. [Kimbell J.S., 2007].

L’utilisation de modèle animal pose question quant à leur représentativité pour le mode d’action « Nose to Brain ». En effet, les différents modèles animaux présentent des différences notoires de géométrie des cavités nasales et d’implantation du réseau olfactif.

En ce qui concerne l’humain, Il n’existe pas à ce jour de modèles représentatifs de la variabilité anatomique correspondant à la trajectoire entre la valve nasale et la fente olfactive. Le développement de tels modèles est d’un grand intérêt pour le développement de traitements efficaces des pathologies du système nerveux central.

La zone de cible visée (fente olfactive) est particulièrement difficile à atteindre avec un dispositif non invasif. Ceci est aujourd’hui une barrière technologique qui ne permet pas aux patients de bénéficier de traitements efficaces en auto-administration pour les maladies liées au système nerveux central.

2 OBJECTIF

L’objectif de la thèse proposée est d’étudier les paramètres clés de la délivrance de formulation liquide sous la forme d’un jet impactant la fente olfactive et d’identifier les conditions anatomiques et physiologiques impactant la déposition nose to brain permettant de stratifier les populations de patients pouvant bénéficier de cette nouvelle voie thérapeutique.

Pour ce faire, deux types de modèles seront développés : le modèle in vitro et le modèle numérique (in silico).

Dans un premier temps, nous réaliserons une classification par morphométrie géométrique de 250 Scans patients (division en sous-groupes et identification d’un patient représentatif du groupe). Dans un second temps, nous nous attacherons à développer un modèle physique (in vitro) et un modèle numérique (in silico) pour un patient représentatif d’un groupe ; nous évaluerons les dépositions associées et le niveau de corrélation entre les approches in vitro et in silico. L’objectif de cette phase est de valider la pertinence des approches in silico et in vitro pour la prédiction du dépôt in vivo.

Une fois la pertinence du modèle in silico démontrée, nous étudierons par simulation numérique l’effet des paramètres d’administration pour chaque patient représentatif issus de l’exercice de classification : orientation et caractéristiques physiques du jet. Ces données permettront d’identifier les conditions d’administration optimum pour chaque sous-groupe et, en moyenne, sur l’ensemble de la population.

L’objectif du projet de thèse est d’étudier les conditions de déposition et l’impact des variabilités anatomiques et physiopathologiques d’un jet orienté vers la fente olfactive.

 

La thèse de déroulera entre 2 sites

  • Le siège de Nemera, 63 Avenue Tony Garnier, 69007 Lyon
  • Le Laboratoire IUSTI, UMR 7343 CNRS – Aix-Marseille Université

Compte tenu du sujet appliqué et transveral de cette thèse l'encadrement sera assuré par

  • Les Professeurs Justin Michel et Thomas Radulesco (directeur de thèse) AP-HM, Laboratoire IUSTI
  • Le Dr Gilles Bouchet et M. Lionel Meister Laboratoire IUSTI, UMR 7343 CNRS – Aix-Marseille Université
  • Le Dr. Simon Baconnier et M. Alain Regard, Nemera

1 BACKGROUND

Nasal sprays are mainly used for the local treatment of chronic rhinitis and rhino sinusitis. Local administration of corticoids or vasoconstrictors increases the effectiveness of the medication in the nasal cavity while reducing its side effects. The nasal mucosa is also used as a route of administration for systemic drugs such as Sumatriptan (for migraine or flu vaccination in young children). Targeting the nasal route is recognized as a relevant alternative to administration by intravenous injection or buccal route. More recently, the olfactory zone (upper part of the nasal cavity) has been identified as an anatomical area of interest to deliver drugs directly into the central nervous system. This new pathway, called "Nose to Brain" would allow us to consider, among other things, treatments for neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's (which currently affects 50 million people and will affect 152 million people worldwide by 2050 [Chaib F., 2017]).

The clinical efficacy of drugs depends on their pharmacodynamics and pharmacokinetics, which is in part conditioned by the route of drug administration. More specifically, for a treatment delivered via the nasal route, the efficacy of the drug is correlated with its deposition profile. Indeed, the therapeutic efficacy of the same amount of corticosteroid varies according to the distribution of deposition in the nasal cavities [Reychler G., 2015]. It is therefore crucial to ensure that the drug is delivered in sufficient quantity to the area of interest.

The anatomy of the nasal cavity represents the main obstacle to effective targeting of nasal deposition. Interindividual geometry variability can be related to age, gender and ethnicity [Bolesław K., 2007] but also to constitutional or inflammatory pathologies [Adeel, M., 2013].

Current nasal delivery devices have limited capabilities to accurately and efficiently deliver formulations to the upper nasal cavity [Foo M. Y., 2007, Cheng Y. S. 2001]. The company Nemera has developed know-how and expertise in the targeted delivery of pharmaceutical formulations to different areas of the nasal cavity. In particular, Nemera has developed a device designed for liquid formulations that targets the olfactory slit with a jet. The jet, unlike the spray, has been identified by Nemera as an effective way to achieve targeted deposition. The goal of this device is to deliver at least 50% of the administered volume to the olfactory zone. This device is equipped with ergonomic orientation supports allowing to control the

position of the device in front of the patient's head, the goal being to administer the formulation jet according to an orientation allowing to obtain an optimal deposition. This orientation has been defined by deposition studies on a limited number of anatomical replicas of nasal cavities. Nemera has also developed electronic means of detecting the orientation of the device in relation to the patient's head, allowing the angle of administration to be monitored. These means have been validated in use studies conducted on healthy subjects.

To study the mechanisms of deposition, administrations are performed in vitro on replicas of nasal cavities [Manniello M.D., 2021]. These anatomical replicas of nasal cavities are physical models usually developed from CT scan data of healthy patients or patients with possible nasal pathologies. The deposition profile can also be estimated through multiphysics numerical simulations. [Kimbell J.S., 2007].

The use of animal models raises questions about their representativeness for the "Nose to Brain" mode of action. Indeed, the different animal models present notable differences in the geometry of the nasal cavities and the implantation of the olfactory network.

As far as humans are concerned, there are currently no representative models of the anatomical variability corresponding to the trajectory between the nasal valve and the olfactory slit. The development of such models is of great interest for the development of effective treatments of central nervous system pathologies.

The target area (olfactory cleft) is particularly difficult to reach with a non-invasive device. This is currently a technological barrier that does not allow patients to benefit from effective self- administered treatments for central nervous system diseases.

2 OBJECTIVE

The objective of the proposed PhD is to study the key parameters of liquid formulation delivery in the form of a jet impacting the olfactory cleft and to identify the anatomical and physiological conditions impacting the nose to brain deposition allowing to stratify the patient populations that can benefit from this new therapeutic pathway.

To do so, two types of models will be developed: the in vitro model and the numerical model (in silico).

First, we will perform a classification by geometric morphometry of 250 patient scans (division into subgroups and identification of a representative patient of the group). In a second phase, we will develop a physical model (in vitro) and a numerical model (in silico) for a representative patient of a group; we will evaluate the associated depositions and the level of correlation between the in vitro and in silico approaches. The objective of this phase is to validate the relevance of the in silico and in vitro approaches for the prediction of in vivo deposition.

Once the relevance of the in silico model is demonstrated, we will study by numerical simulation the effect of the administration parameters for each representative patient

resulting from the classification exercise: orientation and physical characteristics of the jet. These data will allow us to identify the optimal administration conditions for each subgroup and, on average, for the whole population.

The objective of the PhD project is to study the conditions of deposition and the impact of anatomical and physiopathological variabilities of a jet oriented towards the olfactory cleft.

Thesis activities will occure over 2 sites

  • Nemera HQ, 63 Avenue Tony Garnier, 69007 Lyon
  • Laboratory IUSTI, UMR 7343 CNRS – Aix-Marseille Université

Considering the transversality and the clinical application of this thesis the supervision of the thesis will be shared among

  • Professors Justin Michel et Thomas Radulesco (Thesis Director) AP-HM, Laboratoire IUSTI
  • Le Dr Gilles Bouchet et M. Lionel Meister Laboratoire IUSTI, UMR 7343 CNRS – Aix-Marseille Université
  • Le Dr. Simon Baconnier et M. Alain Regard, Nemera

 

Starting date

2022-11-02

Funding category

Cifre

Funding further details

CDD 3ans au sein de Nemera

Presentation of host institution and host laboratory

Nemera

NEMERA est une entreprise française spécialisée dans la conception, la fabrication et la commercialisationdedispositifs médicaux. Les dispositifs qu’elleconçoit et fabrique permettent de maximiserl’efficacité des traitements couvrant différents domaines d’application. Le groupe NEMERAemploie plus de 1000 personnes en France sur deux sites de production, et bientôt un nouveau site localisé à Lyon (voir ci-après).En tant que fournisseur mondial desolutions de distribution de médicaments, la raison d’être del’entreprise est d’améliorerla vie des patients en concevantet enfabriquantdes dispositifs robustes, faciles à utiliseret qui maximisent l’efficacité des traitements.NEMERA est un partenaire global pour sesclients et les accompagne dans l’obtention des autorisations de commercialisation et de mise sur le marché de nouveaux traitements.La maîtrise de la conception etla maîtrise desprocessdefabrication qui sont àla pointede la technologie, permettent d’offrirà ses clients un haut niveau de qualité, facteur clé de succès dans l’industrie pharmaceutique.Depuis des décennies, NEMERA est un partenaire fiable et un leader mondial au service dessociétés pharmaceutiques, biotechnologiques et génériques.Les utilisateursfinauxde ses produitssont, dans la très grande majorité des cas,les patients souffrant depathologieschroniques.Plus d’un milliard de dispositifsNEMERAsont vendus chaque année dans 54 pays. Les produits couvrent différentes voiesd’administration : Ophtalmique pour traiter le glaucome oula sécheresse oculairepar exemple, ORL pour la rhinite allergique et la douleur, Parentéral pour les troubles hormonaux,le diabète ou encorel’infertilité, Dermique pour les indications cutanées telles que le psoriasis, l’eczéma, l’acné et la perte de cheveux,et Inhalation notamment pour traiter l’asthme et les Maladies Pulmonaires Obstructives Chroniques (MPOC).

 

PhD title

Doctorat physique

Country where you obtained your PhD

France

Institution awarding doctoral degree

Aix-Marseille Université

Graduate school

Sciences pour l'ingénieur : mécanique, physique, micro et nanoélectronique

Candidate's profile

  • M2 ou équivalent en mécanique des fluides, mécanique des fluides numérique ou bio-médical
  • Notion en CFD
  • Sensibilité médicale (thèse applicative)
  • Bon niveau d’ anglais (capacité rédactionnelle en anglais).
  • La thèse traite d'un sujet plutidisciplinaire (physique, meca des flu, anatomie) et multiculturel (Médecine, Simulation, Indutrie). Le candidat devra être à l'aise pour communiquer et être une passerelle entre ces différents environnements.
2022-10-31
Partager via
Apply
Close

Vous avez déjà un compte ?

Nouvel utilisateur ?