Astrocyte dysfunction drives chronic pain

Central sensitization in the dorsal horn regulates the chronicity of pain, resulting in pain hypersensitivity. Accumulating evidence has shown that glial cells and associated chemical mediators play a critical role in chronic pain and central sensitization. We recently found that the astroglial inward rectifier potassium Kir4.1 channels are drastically down regulated in the dorsal horn during inflammatory chronic trigeminal pain and showed this is sufficient and necessary to underlie pain. We now wish to investigate whether similar changes in Kir4.1 relate to one of the most frequent and disabling chronic pain condition involving the trigeminal system: chronic migraine, and unravel the mechanisms by which down-regulation of central astrocyte Kir4.1 leads to pain. The questions will be investigated through a combination of state of the art approaches such as selective, virally mediated, targeting of Kir4.1 expression in the central nervous system, combined with transcriptomics and multiple, morphological, biochemical, molecular, pharmacological, electrophysiological, cell imaging and behavioral techniques in an animal model of chronic migraine, while Kir4.1 expression will be measured in human brain samples.

Directeur thèse : Pr R Dallel

Publications en rapport avec le projet :

Descheemaeker A, Poras H, Wurm M, Luccarini P, Ouimet T, Dallel R. Dual enkephalinase Inhibitor PL37 as a potential novel treatment of migraine: evidence from a rat model. Brain 2022, 145:2664-2670.

Dallel R, Descheemaeker A, Luccarini P. Recurrent administration of the nitric oxide donor, isosorbide dinitrate, induces a persistent cephalic cutaneous hypersensitivity: A model for migraine progression. Cephalalgia 38(4):776-785, 2018.

Guy N, Voisin D, Mulliez A, Clavelou P, Dallel R. Medication overuse reinstates conditioned pain modulation in women with migraine. Cephalalgia. 38(6):1148-1158, 2018.

Boyer N, Dallel D, Artola A, Monconduit L. General trigemino-spinal central sensitization and impaired descending pain inhibitory controls contribute to migraine progression. Pain 155(7), 1196-205, 2014.

Ducourneau VR, Dolique T, Hachem-Delaunay S, Miraucourt LS, Amadio A, Blaszczyk L, Jacquot F, Ly J, Devoize L, Oliet SH, Dallel R, Mothet JP, Nagy F, Fénelon VS, Voisin DL. Cancer pain is not necessarily correlated with spinal overexpression of reactive glia markers. Pain. 155(2):275-91, 2014

Le laboratoire Inserm U1107 associe cliniciens (odontologistes, anesthésistes, neurologues et psychologues) et neurobiologistes, pour mener des recherches depuis l'échelon cellulaire jusqu'à celui de l'homme. Notre objectif est d'élucider les mécanismes physiologie et physiopathologiques des douleurs céphaliques et extracéphaliques. Le laboratoire dispose de locaux à la fois vastes (~ 800 m2) et modernes qui permettent d’accueillir de nouveaux chercheurs et enseignant-chercheurs et de développer de nouvelles approches technologiques. Tous les thèmes fondamentaux sont abordés de façon multidisciplinaire en combinant des techniques les plus modernes en neurosciences.

L’équipe comprend 38 personnes et combine plusieurs approches (électrophysiologiques, comportementales, morphologiques, moléculaires, ….) pour étudier la physiopathologie des douleurs céphaliques. Le laboratoire dispose de 2 postes d'électrophysiologie pour enregistrements extracellulaires in vivo multi-unitaires, multi-sites et 3 postes d'électrophysiologie ex vivo (patch clamp) et plusieurs microscopes dont 1 multiphoton. Il dispose aussi d’un plateau d'immunohistochimie et de biologie moléculaire. Pour les études chez l'animal vigil, le laboratoire est équipé de systèmes d'analyse des paramètres neurovégétatifs (télémétrie), imagerie calcique in vivo et optogénétique (Inscopix) et comportementaux (vidéographie, Noldus, …).

Titulaire d'un Master 2 de préférence en Neurosciences ayant une expérience dans les approches comportementales (rat ou souris), électrophysiologie, immunohistochimie, western blot.