Explorer le partenariat entre les cellules souches musculaires et les jonctions neuromusculaires en condition physiologique et au cours de l'amyotrophie Spinale (SMA) dans le muscle humain // Exploring the partnership between muscle stem cells and neuromu

L'amyotrophie spinale proximale (SMA) est une maladie neuromusculaire autosomale récessive caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones (MN) et une perte musculaire progressive conduisant à une mort prématurée dans les formes les plus sévères. Dans la grande majorité des cas, la SMA est causée par des mutations ou des délétions homozygotes dans le gène Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) codant pour la protéine SMN. Cette protéine est exprimée de manière ubiquitaire et participe à de multiples processus cellulaires, ce qui la rend indispensable à la survie cellulaire. Chez l'Homme, un gène paralogue SMN2 est présent mais ne produit qu'une faible quantité de SMN, insuffisante pour compenser entièrement la perte de SMN1. La pathologie est donc causée par un déficit en protéine SMN.
Récemment, l'histoire de la SMA a connu une transformation majeure, avec l'approbation de trois traitements modificateurs de la maladie ciblant SMN, qui ont montré des bénéfices thérapeutiques sans précédent. Cependant, ces thérapies ne sont pas curatives, donnent des résultats cliniques variables et leurs effets à long terme sont inconnus. Dans ce nouveau contexte thérapeutique, il est donc devenu essentiel de mieux comprendre les besoins spécifiques en SMN de tous les tissus, y-compris les tissus périphériques, aux niveaux cellulaire et moléculaire, afin d'améliorer les traitements actuels.
Parmi ces tissus périphériques, le muscle squelettique présente un intérêt particulier car il assure des fonctions fondamentales telles que la locomotion, la respiration ou encore la thermorégulation. De plus, sa fonction contractile est contrôlée par des synapses spécialisées entre la terminaison axonale du motoneurone et la fibre musculaire, appelées jonction neuromusculaire (JNM). Le muscle squelettique contient des cellules souches musculaires (MuSC) résidentes qui sont indispensables au maintien de son homéostasie et à sa capacité de régénération. Grâce à des modèles murins d'invalidation conditionnelle et inductible du gène Smn, nous avons démontré qu'une insuffisance en SMN ciblée dans les MuSC du muscle adulte induit un remodelage des JNM suivi, à plus long terme, d'une perte non-cellule autonome d'une partie des MN. Nos travaux montrent que les MuSC pourraient participer à la progression de la maladie et mettent en évidence une interdépendance non décrite entre les MuSC du muscle et les MN de la moelle épinière (Mecca et al., 2024, Biorxiv et en révision). Or, nous avons observé qu'une forte densité de MuSC est présente à proximité des JNM. Notre hypothèse est donc que les MuSC pourraient agir sur les MN de la moelle épinière par le biais d'un dialogue direct avec la JNM. Ce projet de thèse multidisciplinaire visera donc à explorer cette hypothèse, en identifiant les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'interdépendance entre les MuSC du muscle et les MN de la moelle épinière en contextes sains et SMA, grâce des approches omics et d'ingénierie tissulaire.
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Proximal spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive neuromuscular disease characterized by a selective degeneration of Motor Neurons (MN) and progressive muscle loss leading to premature death in the most severe forms. In the vast majority of cases, SMA is caused by homozygous mutations or deletions in the Survival of Motor Neuron 1 (SMN1) gene encoding the SMN protein. This protein is ubiquitously expressed and participates in multiple cellular processes, making it essential for cell survival. In Humans, a paralogous SMN2 gene is present, but produces only a small amount of SMN, insufficient to fully compensate for the loss of SMN1. The pathology is therefore caused by a deficit in SMN protein.
Recently, the story of SMA has undergone a major transformation, with the approval of three disease-modifying therapies targeting SMN, which have shown unprecedented therapeutic benefits. However, these therapies are not curative, give variable clinical results and their long-term effects are unknown. In this new therapeutic context, it has therefore become essential to better understand the specific SMN requirements of all tissues, including peripheral tissues, at both cellular and molecular levels, in order to improve current treatments.
Among these peripheral tissues, skeletal muscle is of particular interest, as it ensures fundamental functions such as locomotion, respiration and thermoregulation. In addition, its contractile function is controlled by specialized synapses between the axon terminal of the motor neuron and the muscle fiber, known as the neuromuscular junction (NMJ). Skeletal muscle contains resident muscle stem cells (MuSC), which are essential for maintaining its homeostasis and regenerative capacity. Using inducible conditionnal knockout murine models, we have demonstrated that targeted SMN deficiency in adult muscle MuSC induces NMJ remodeling followed, in the longer term, by non-cell-autonomous loss of part of the MN. Our work shows that MuSC may be involved in disease progression, and highlights an undescribed interdependence between MuSC in the muscle and MN in the spinal cord (Mecca et al., 2024 Biorxiv and in revision).
Yet we observed that a high density of MuSC is present in the vicinity of NMJ. Our hypothesis is therefore that MuSC could act on spinal cord MN via a direct dialogue with the JNM. This multidisciplinary thesis project will explore this hypothesis, notably by identifying the molecular mechanisms underlying the interdependence between MuSC and spinal MN in healthy and SMA contexts, using omics and tissue engineering approaches.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Paris-Est Créteil

402 SVS - Sciences de la Vie et de la Santé

Master 2 en Biologie, Physiopathologie ou ingénierie tissulaire Des connaissances sur les maladies neuromusculaires, le tissu musculaire squelettique et les cellules souches musculaires seraient appréciées. Compétences techniques souhaitables : - Culture cellulaire en 3D - Culture et différenciation des iPSC humaines - Microscopie (confocale, Spinning disk) - Cytométrie en flux - Une expertise en bioinformatique serait fortement appréciée
Master degree in Biology, Physiopathology or Tissue Engineering Knowledge of neuromuscular diseases, skeletal muscle tissue and muscle stem cells would be appreciated. Suitable technical skills: - 3D cell culture - human iPSC culture and differentiation - Microscopy (confocal, spinning disk) - Flow cytometry - Bioinformatics expertise would be highly appreciated.