Stage M2 Chimie Médicinale : Synthèse de conjugué AZA-TPP+ et AZA-TPP+- fluorescéine pour la déméthylation ciblée de l'ADN mitochondrial

Le laboratoire SONAS (Université d’Angers) dispose d'une expertise de longue date dans la chimie des produits naturels. Les chercheurs du SONAS développent des méthodes pour l'extraction et la purification de métabolites secondaires ainsi que différentes méthodologies pour modifier sélectivement les squelettes des produits naturels, ouvrant ainsi la porte à de nouvelles applications et à des bibliothèques nombreuses et structurellement diverses par le biais de stratégies (hémi)synthétiques. Le SONAS est une équipe de 10 professeurs et/ou maîtres de conférences enseignant principalement la chimie organique, analytique et médicinale, la pharmacognosie, la phytochimie et la nutrition auxquels sont associés des ingénieurs, des postdoctorants et des doctorants.

Le laboratoire est équipé de toutes les installations nécessaires à l'extraction, la purification, l'analyse, la caractérisation et la synthèse des produits chimiques. Système d'extraction (sous pression, à ultrasons…), chromatographie flash, HPLC analytique (DEDL, UV-DAD, fluorescence) et semi-préparative. UPLC-HRMS, GC-MS, spectromètre RMN 400 MHz.

La mitochondrie est un organite cellulaire aux multiples fonctions, impliquée dans de nombreuses pathologies telles que les pathologies génétiques rares mitochondriales, les cancers, le syndrome métabolique ou les maladies cardiovasculaires.  Cet organite a la particularité de posséder son propre ADN (ADNmt). Cet  ADN est très important pour la production énergétique mitochondriale. Il peut être régulé par différents processus dont la méthylation des cytidines. Cette méthylation est modifiée en cas de pathologie.

La 5-azacytidine (AZA) est un analogue nucléosidique de la cytidine utilisée comme agent déméthylant de l’ADN nucléaire dans le traitement des syndromes myéloprolifératifs et certaines leucémies. Elle s’incorpore dans l’ADN et inhibe les enzymes méthyltransférases par la formation de liens covalents avec celles-ci.

L’objectif de ce projet est de synthétiser une molécule d’AZA qui est adressée directement à la mitochondrie afin de restreindre son action déméthylante à l’ADNmt. Ceci nous permettra d’évaluer l’impact de ces méthylations de l’ADNmt sur la fonction mitochondriale.

Nous proposons de conjuguer l’AZA au triphénylphosphonium (TPP⁺) qui est un cation lipophile connu pour s’accumuler sélectivement dans la matrice mitochondriale. Une étude récente a démontré le succès du couplage du TPP⁺ à un nucléoside via une liaison ester biolabile, avec colocalisation mitochondriale confirmée par sa liaison à la fluorescéine. L’accès à ces nouveaux conjugués AZA-TPP⁺ et AZA-TPP⁺-fluorescéine nécessite la mise en place d’une synthèse chimique originale.

Ce projet réunit les équipes SONAS (synthèse chimique, substances naturelles) et MitoLab (physiopathologie mitochondriale). Les agents capables de modifier spécifiquement la méthylation de l’ADNmt  issus de ce projet seront ensuite testés au sein de l’équipe MitoLab pour évaluer l’impact sur les diverses fonctions mitochondriales et à terme l’impact sur diverses pathologies impliquant la mitochondrie.

Un(e) étudiant(e) rigoureux(se), curieux(se), motivé(e) et organisé(e), en formation dans un master de chimie avec un intérêt pour la chimie appliquée à la santé.

Une première expérience dans un laboratoire de synthèse organique est attendue.