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Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de nouveaux composés antipaludiques

ABG-93312 Master internship 6 months 565 euros
2020-09-15
UMR-S 1172
Lille Les Hauts de France France
  • Chemistry
  • Biology
  • Health, human and veterinary medicine
Parasitologie, Chimie Organique, Pharmacologie, Drug Design
2020-12-15

Employer organisation

Notre équipe fait partie du centre de recherche Lille Neuroscience and Cognition (Inserm UMR-S 1172). Nous sommes situés à la Faculté de Pharmacie (Université de Lille) dans des labos en partie remis à neuf avec accès à l'ensemble des équipements techniques locaux (RMN, LC-MS, biophysics, binding, ADME…).

Nos recherche sont focalisées sur la conception et la synthèse de petites molécules à visée thérapeutique et/ou d'outils pharmacologiques mais s’élargissent aujourd’hui aux aspects structuraux de l’interface chimie-biologie, à l’étude des interactions moléculaires et à l’étude de mécanismes biologiques.

Description

Le paludisme est la première parasitose mondiale du fait de son taux de morbidité et de mortalité avec près de 228 millions de malades et 405 000 morts en 2018. Etant donné le développement rapide des résistances aux traitements, il est crucial d’approfondir nos connaissances sur la biologie de Plasmodium falciparum (Pf), l’espèce responsable de la plus forte mortalité, afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Des études de génétique inverse ont montré le rôle central de plusieurs phosphatases dans des processus clés du cycle cellulaire de Plasmodium. Parmi celles-ci, l’équipe U1019 a choisi de travailler sur une serine/thréonine phosphatase spécifique (pas d’orthologue chez l’Homme) de Plasmodium et suggérée essentielle dans le développement des stades érythrocytaires du parasite. Dans un premier temps, le gène a été cloné, annoté et exprimé sous forme de protéine recombinante et son activité enzymatique a été prouvée.

Une campagne de criblage virtuelle des chimiothèques combinées des équipes U995 et UMR-S1172, basée sur une structure 3D de la cible d’intérêt déterminée par homologie comparative, a conduit à la sélection de 30 molécules dont cinq présentent une activité antipaludique, de l’ordre du micromolaire, sur Pf cultivé in vitro. Un programme de chimie médicinale a été mis en place afin d’améliorer le profil pharmacologique et pharmacocinétique des premiers hits identifiés.

L’objectif du stage proposé consiste donc à l’utilisation des outils de la chimie organique afin de concevoir et synthétiser de nouvelles molécules dérivées et de compléter les pharmacomodulations initiées. L’évaluation pharmacologique sera aussi prise en charge par l’étudiant et consistera à déterminer l’activité antipaludique in vitro sur Pf en culture, mesurer les affinités de liaisons sur la cible thérapeutique et vérifier l’effet cytotoxique des meilleurs composés sur des cellules HFF (Human Foreskin Fibroblasts).

Profile

Etudiant(e) en Master 2 ou école d’ingénieur

Compétences en Chimie Organique et/ou à l’interface Chimie/Biologie

Esprit d’analyse et de synthèse,

Capacité à travailler en autonomie,

Rigueur, dynamisme, organisation

Starting date

2021-01-04
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