Post-doctoral position on biological evaluation of functionalized nanoparticles

The UMR_S 1140 headed by P. Gaussem (PU-PH) with C. Boisson-Vidal as deputy director, is located in the Faculty of Pharmacy of Paris. 
The Unit is in close connection with clinical and biological poles of four university hospital centers (CHU) of the AP-HP in Paris and from the COMUE (University Paris Cité), namely Hôpital Européen Georges Pompidou (HEGP, Paris 75015), Hôpital Cochin-Hôtel Dieu (Paris 75014), Hôpital Necker-Enfants Malades (Paris 75015), Hôpital Lariboisière (Paris 75010) and the Biotherapy Clinical Investigation Center (J. Larghero), Hôpital Saint-Louis (Paris 75010).

Its strength is the close relationship between researchers, biologists and physicians within the research unit, working in haematology, anaesthesiology, cardiology, pneumology, and intensive care departments. This interaction is facilitated by translational researches with the objectives to understand the mechanisms of action (thrombosis, platelet generation, cell physiology) to the development of new and innovative therapeutic/diagnostic approaches.

The main mission of UMR_S1140 is to develop new therapeutic strategies in haemostasis and cardiovascular diseases through deep knowledge in the field of molecular mechanisms of haemostasis and vasculogenesis, and of management of antithrombotic drugs to notably decrease drug-related adverse events, with strong clinical application potential.

Potentialisation de la thrombolyse post-AVC par des nanovecteurs d'oxyde de cérium

Le projet STRIC-ON (ANR-20-CE18-0022) vise à déterminer le potentiel thérapeutique de nanoparticules d’oxyde de cérium innovantes dans l’AVC ischémique. 

Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la 1ère cause de handicap acquis et la 3ème cause de mortalité dans les pays industrialisés. L’AVC ischémique (80% des AVC), dû à l’occlusion d’une artère cérébrale par un caillot sanguin, induit une perte neuronale responsable d’un déficit neurologique. Il induit également des lésions vasculaires responsables d’hémorragies intracérébrales, appelées transformations hémorragiques, une complication majeure de cet AVC. En dépit d’efforts de recherche importants, un seul médicament est indiqué dans l’AVC ischémique : le r-tPA (activateur tissulaire du plasminogène recombinant), un thrombolytique qui, en recanalisant l’artère occluse, limite le déficit neurologique. Cependant, seuls 15% des patients bénéficient de ce traitement en raison de nombreuses contre-indications et d’une fenêtre thérapeutique étroite. De plus, le r-tPA accroît le risque de transformations hémorragiques et n’est efficace que chez un tiers des patients. Ces données montrent l’urgence de développer des stratégies visant à améliorer l’efficacité et la sécurité du r-tPA. 

La résistance à la thrombolyse par le r-tPA pourrait être liée à la présence de fibres d'ADN ou NETs (pièges extracellulaires à neutrophiles) enchevêtrées dans le maillage de fibrine du caillot. Dans notre projet, nous visons à évaluer le bénéfice de la DNase I, une enzyme nucléolytique spécifique, sur la lyse des thrombus comme adjuvant du traitement au r-tPA. 

L’originalité du projet repose sur l’utilisation de systèmes à base de nanoparticules pour le transport de la DNase I active au sein du caillot. Nous proposons l'utilisation de nanoparticules d'oxyde de cérium (CNPs) sur lesquelles la DNase I sera greffée. Ces CNPs possèdent en effet intrinsèquement des propriétés antioxydantes. Or, au cours d'un AVC, un stress oxydant survient et contribue aux lésions neuronales et vasculaires ; de plus, lors de la thrombolyse et de la recanalisation, l'apport sanguin en oxygène peut aggraver ce phénomène. Les CNPs avec leurs propriétés anti-oxydantes pourront donc protéger les vaisseaux lors de la recanalisation et réduire l'apparition des hémorragies cérébrales.

Notre approche à l'aide de nanoparticules d'oxyde de cérium bifonctionnelles (portant l'activité DNase I et anti-oxydante) pourrait permettre d’améliorer le pronostic et la survie des patients en potentialisant la thrombolyse post-AVC.

Le post-doctorant travaillera dans l’unité INSERM_S1140 Innovations thérapeutiques en hémostase (IThEM) sous la direction du Pr I Margaill, coordinatrice du projet. Il participera aux études in vitro sur culture de cellules endothéliales ainsi qu’aux études in vivo afin de déterminer la biodisponibilité et les activités protectrices et thrombolytiques des NPC modifiées à la suite d’une ischémie cérébrale, grâce notamment à des techniques d’IRM. Les travaux seront réalisés en collaboration avec l'Unité de Technologies Chimiques et Biologiques pour la Santé (UTCBS) CNRS UMR8258 - Inserm U1267, également partenaire du projet. Le consortium de ce projet comprend un troisième partenaire académique et une start-up française qui possèdent une expertise dans les domaines de la physico-chimie et des nanotechnologies.

Potentiation of post-stroke thrombolysis by cerium oxide nanocarriers

The STRIC-ON project (ANR-20-CE18-0022) aims at determining the therapeutic potential of innovative cerium oxide nanoparticles in ischemic stroke.

Stroke represent the 1st cause of acquired disability and the 3rd cause of death in industrialized countries. Ischemic stroke (representing 80% of strokes) resulting from the occlusion of a cerebral artery by a blood clot, induces neuronal loss responsible for a neurological deficit. It also leads to vascular lesions responsible for intracerebral hemorrhages, called hemorrhagic transformations, a major complication of this type of stroke. Despite significant research efforts, only one drug is clinically approved in ischemic stroke: r-tPA (recombinant tissue plasminogen activator). r-tPA is a thrombolytic drug allowing for recanalization of the occluded artery, thus limiting the neurological deficit. However, only 15% of patients benefit from this treatment due to numerous contraindications and a narrow therapeutic window. In addition, rt-PA increases the risk of hemorrhagic transformations and is only effective in one third of patients. These data highlight the need for developing strategies to improve the efficacy and safety of rt-PA.

Resistance to thrombolysis by r-tPA could be linked to the presence of DNA fibers or NETs (neutrophil extracellular traps) entangled in the fibrin mesh of the clot. In our project, we aim to evaluate the benefit of DNase I, a specific nucleolytic enzyme, on thrombus lysis as an adjuvant to r-tPA treatment.

The originality of the project is based on the use of nanoparticles for the transport of active DNase I within the clot. We propose to use cerium oxide nanoparticles (CNPs) on which DNase I will be grafted. These CNPs indeed possess intrinsic antioxidant properties. During stroke, oxidative stress occurs and contributes to neuronal and vascular damage; moreover, following thrombolysis and recanalization, the blood oxygen supply can exacerbate this phenomenon. CNPs bearing antioxidant properties will therefore be able to protect the vessels during recanalization and reduce the occurrence of cerebral hemorrhages.

Our approach using bifunctional cerium oxide nanoparticles (carrying DNase I and antioxidant activity) could improve the prognosis and survival of patients by potentiating post-stroke thrombolysis.

The post-doctoral fellow will work in the research laboratory INSERM_S1140 Therapeutic Innovations in Hemostasis (IThEM) under the direction of Prof. I. Margaill, who is also STRIC-ON project coordinator. He/She will participate in in vitro studies on endothelial cells as well as in vivo studies to determine the bioavailability as well as the protective and thrombolytic activities of functionalized NPCs following cerebral ischemia, using techniques including MRI. The work will be carried out in collaboration with the laboratory Chemical and Biological Technologies for Health (UTCBS) CNRS UMR8258 - INSERM U1267, a partner in the project. The consortium of this project includes a third academic partner and a French start-up that have expertise in the fields of physico-chemistry and nanotechnology.

The applicant is expected to have a PhD in the field relevant to the project, i.e. neurosciences and/or haemostasis. Some knowledge in the field of nanomedicine is a plus.

A strong experience in in vitro cell culture as well as in vivo evaluation is required.