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Etude des transitions de phase et de la protéostasie de TDP-43 au cours du vieillissement // Studying the age-dependent phase transitions and proteostasis of TDP-43

ABG-120249
ADUM-53082
Sujet de Thèse
13/02/2024
Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health
Gif-sur-Yvette - France
Etude des transitions de phase et de la protéostasie de TDP-43 au cours du vieillissement // Studying the age-dependent phase transitions and proteostasis of TDP-43
Granules de stress, agrégation protéique, C. elegans, chaperons moléculaires
Stress granules, protein aggregation, C. elegans, molecular chaperones

Description du sujet

L'accumulation d'agrégats cytoplasmiques de TDP-43 est une caractéristique commune à plusieurs maladies neurodégénératives et myopathiques, notamment la sclérose latérale amyotrophique et la myosite à corps d'inclusion. Dans le cadre de sa fonction cellulaire, TDP-43 subit une séparation de phase liquide-liquide pour s'assembler au sein de granules de stress dynamiques. Des études récentes ont révélé que des transitions de phase aberrantes de TDP-43 peuvent conduire à la formation d'agrégats insolubles, caractéristique de nombreuses maladies associées à l'âge. Ce processus est intimement lié à l'homéostasie des protéines (protéostasie), et il a été démontré que des chaperons moléculaires se lient à TDP-43 et régulent sa transition de l'état liquide à l'état agrégé. La manière dont le vieillissement et l'environnement protéostasique influencent les transitions de phase de TDP-43 reste une question ouverte. L'objectif de ce projet doctoral est de faire la lumière sur la façon dont le vieillissement influence les transitions de phase de TDP-43, et d'identifier les régulateurs clés avec un focus sur les chaperons moléculaires. Le projet tirera parti du système modèle Caenorhabditis elegans, à courte durée de vie et aux outils génétiques nombreux, pour étudier TDP-43 et des variants isolés chez des patients dans le contexte d'un animal intact. Il combinera des approches d'imagerie, de protéomique et de génétique pour caractériser la dynamique cellulaire de TDP-43 sauvage et des variants, et pour identifier des régulateurs des transitions de phase associées au vieillissement, qui pourront être utilisés pour moduler l'agrégation pathologique de TDP-43. Ces travaux permettront d'acquérir une compréhension fondamentale des événements associés à l'âge qui conduisent à l'agrégation de TDP-43, avec des implications thérapeutiques potentielles pour de nombreuses maladies du vieillissement.
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Cytoplasmic aggregation of TDP‐43 is a common feature of several neurodegenerative and myopathic diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal lobar degeneration (FTLD), and inclusion body myositis (IBM). As part of its cellular function, TDP-43 undergoes liquid-liquid phase separation to assemble into dynamic stress granules. Recent studies have revealed that aberrant phase transitions of TDP-43 can lead to the formation of insoluble aggregates, a hallmark of many age-associated diseases. This process is intimately linked to protein homeostasis (proteostasis), and molecular chaperones have been shown to bind to TDP-43 and regulate its transition from liquid to aggregated state. How aging and the proteostasis environment influence the phase transitions of TDP-43 remain open questions. The goal of this PhD project is to shed light on how aging influences the phase transitions of TDP‐43, and to identify key regulators with a focus on molecular chaperones. The project will take advantage of the short-lived, genetically tractable Caenorhabditis elegans model system to study human TDP‐43 and disease-associated variants in the context of an intact animal. It will combine imaging, proteomics, and genetics approaches to characterize the subcellular dynamics of wild type TDP-43 and disease-associated variants, and to identify regulators of age-dependent phase transitions that may be used to modulate TDP-43 pathological aggregation. This work will provide a fundamental understanding in the age-associated events that lead to TDP-43 aggregation, with potential therapeutic implications for many age-related diseases.
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Début de la thèse : 01/10/2024

Nature du financement

Précisions sur le financement

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH*

Présentation établissement et labo d'accueil

Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health

Etablissement délivrant le doctorat

Université Paris-Saclay GSLife Sciences and Health

Ecole doctorale

577 Structure et Dynamique des Systèmes Vivants

Profil du candidat

Nous recherchons un(e) candidat(e) motivé(e) avec un intérêt marqué dans les domaines de la biologie cellulaire et de la génétique. La/le candidat(e) aura des connaissances théoriques et pratiques des techniques de biologie moléculaire à travers des expériences préalables de recherche en laboratoire. Une connaissance de l'organisme modèle C. elegans ou de l'expérience en protéomique seraient appréciées mais non demandées. La/le candidat(e) idéal(e) sera capable de travailler en autonomie comme en équipe, et possèdera des compétences avancées d'organisation, de communication, et d'analyse.
We are looking for a highly motivated candidate with a strong interest in the fields of cellular biology and genetics. The candidate should have theoretical and practical knowledge of basic molecular biology techniques through focused prior research lab work. Hands on experience with the C. elegans model or proteomics would be a plus but is not required. The ideal candidate will be able to work both independently and as a team, and will possess excellent organizational, communication, and analytical skills.
21/03/2024
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