Compréhension des mécanismes à la base de la régulation et du dimorphisme sexuel de la GnRH et de l'axe gonadotrope // Disentangling the Regulation and the Sexual Dimorphism of GnRH and the Gonadotropic axis

Les fonctions reproductives des mammifères dépendent de l'intégrité de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG), contrôlé par un réseau neural complexe qui aboutit à la sécrétion du décapeptide GnRH. L'évidence actuelle révèle la présence de systèmes de régulation complexes âge et sexe-dépendants. L'activité neurosécrétoire de la GnRH ainsi que de son dimorphisme sexuel ne sont toutefois pas élucidés.
Le présent projet a pour objectif: 1) caractériser le mutant Cys-8 de du gène GNRH1 ; 2) identifier les déterminants génétiques du dimorphisme sexuel de l'axe.

1) Contrairement à la plupart des mutations de GNRH1, responsables d'un hypogonadisme autosomique récessif, la mutation R31C (remplaçant l'Arg-8 par une Cys) semble se transmettre selon un mode dominant. Nos travaux antérieurs n'ont pas permis, dans des cellules surexprimant le récepteur à la GnRH, de démontrer un effet dominant négatif à ce niveau. Nous supposons que le caractère pathogène de ce variant se manifeste au niveau hypothalamique, et plus précisément au niveau du neurone à GnRH. Afin de valider cette hypothèse, et étant donné que le peptide GnRH est identique entre humains et rongeurs, nous voulons étudier un modèle murin exprimant la mutation R29C (l'équivalent de R31C chez l'homme), chez lequel nous attendons de retrouver des troubles de la reproduction.

2) Peu de données existent sur le timing et sur les médiateurs moléculaires impliqués dans le dimorphisme sexuel de l'axe HPG avant l'acquisition des compétences reproductives. Par des approches pharmacologiques chez la souris, nous avons observé que la LH répond aux injections de kisspeptine et senktide (Kp/NkB), deux stimulateurs de la GnRH, de manière âge et sexe-dépendante. Cette réponse ne dépend pas de la distribution différentielle des récepteurs de Kp/NkB au sein de régions clés de l'hypothalamus. Notre objectif est d'entreprendre des expériences par RNA-Seq, RNA-scope et single-cell multiome afin d'identifier les transcrits associées à la constitution âge et sexe-dépendante de l'axe HPG au cours de l'acquisition des compétences reproductives. Les données générées serviront d'une part pour comprendre l'évolution physiologique de la puberté et l'activation de l'axe gonadotrope chez la souris. D'autre part, les nouvelles cibles identifiées pourront constituer des bases pour la réalisation d'études translationnelles chez les patients ayant des troubles de l'axe HPG (hypogonadisme, désordres de la puberté, variations du développement génital).
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Fertility and reproductive functions in mammals rely on the integrity of the hypothalamic pituitary gonadal (HPG) axis, orchestrated by a complex neural network overseeing the release of the GnRH decapeptide. Current evidence reveals the presence of age and sex-dependent elaborate regulation layers. Neurosecretory activity of GnRH and its sexual dimorphism are however not fully elucidated.
The present project aims to: 1) characterize the mutant Cys-8 GnRH; 2) identify new genetic determinants of the HPG axis' sexual dimorphism.

1) Contrary to most GNRH1 mutations, associated with an autosomal recessive form of hypogonadism, the R31C mutation (replacing the Arg-8 by a Cys within the conserved decapeptide) seems to be transmitted according to a dominant inheritance. Our previous work failed to demonstrate, in cells overexpressing the GnRH receptor, a negative dominant effect at this level. We hypothesize that the pathogenic character of the mutant occurs at the level of hypothalamus, notably the GnRH neuron itself. To validate this hypothesis, and given the identity of the GnRH peptide betweeen humans and rodents, we want to analyze a murine model harboring the R29C (equivalent to human R31C) Gnrh1 mutation, and we expect it to exhibit different degrees of reproductive disorders.

2) In addition, although the HPG axis appear sexually dimorphic before gonadal maturation, little knowledge exists on the timing and on molecular players involved. By pharmacologic approaches conducted in mice, we observed that LH levels raise in response to kisspeptin and senktide (Kp/NkB) injections, two upstream GnRH stimulators, according to a sex and age-dependent manner. This differential response did not depend on the distribution of Kp/NkB receptors within relevant hypothalamic regions. We aim to undertake RNA-Seq, RNA-scope and single-cell multiomic experiments to identify molecular targets associated with the age and sex-dependent constitution of the HPG axis during the acquisition of reproductive competences. On one hand, data obtained from these experiences will serve as bases for the understanding of physiologic pubertal advance and activation of the gonadotropic axis. On the other hand, novel targets will be used to conduct translational studies in children and adults with various disorders of the HPG axis (hypogonadism and infertility, disorders of puberty and of sex development).
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Début de la thèse : 01/10/2025

Autre financement public

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH*ANR*Autre type de financement*Financement de l'INSERM

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

568 Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie

- Scientifique ou médecin - Master 2 (de préférence Biologie Santé, Spécialité « Endocrinologie et Métabolisme » ou « Reproduction et Développement » ou 'Neurosciences'.
- Scientist or Medical Doctor - Master 2 (Biology and Health, preferentially with the mention 'Endocrinology', 'Reproduction and Development' or 'Neurosciences'