FOLDAMERES PEPTOIDE POUR L’ORGANOCATALYSE ASYMETRIQUE

Résumé : Les foldamères sont des oligomères non naturels capables d’adopter des structures tridimensionnelles bien définies et stables tant en milieux organique que biologique. Un grand nombre de squelettes aussi bien aliphatiques qu’aromatiques ont été développés. Parmi eux, les peptoïdes (oligomères de glycines N-substituées), mimes peptidiques résultant du déplacement des chaînes latérales des carbones Ca vers les atomes d’azotes des amides adjacents sont particulièrement attractifs. Leur synthèse itérative est bien maîtrisée en solution et sur support, la diversité de séquence reposant sur des amines primaires dépasse très largement celle des peptides parents et les structures secondaires peuvent reposer sur des amides cis, trans ou même une combinaison d’amides cis et trans. Les recherches menées dans notre équipe [1,2] ainsi que dans diverses autres ont permis de montrer qu’il est possible de sélectionner exclusivement la conformation cis ou trans des amides via un choix judicieux des chaines latérales. Nos travaux ont notamment permis de concevoir des peptoïdes structurées en hélices de type Polyproline I (PPI) présentant une remarquable stabilité.^1,2 Ces peptoïdes foldamères peuvent servir de plateformes pour une disposition spatiale prévisible de groupe(s) fonctionnel(s). De plus la chiralité axiale de structures peptoïde hélicoïdales peut constituer une base pour de la catalyse asymétrique, ouvrant ainsi la porte à l’obtention d’organo-catalyseurs.

     Dans le domaine de l’organocatalyse, les carbènes N-hétérocycliques (NHC) tiennent une place pivot, en permettant des réactions très diverses, notamment des condensations benzoine croisées ou intramoléculaires, des réactions de Stetter, hétero-Diels-Alder, ou de trans-estérification.[3]

     Le sujet de thèse proposé s’appuiera sur l’expertise combinée de l’équipe dans les domaines des peptoïdes et carbènes NHC [4,5]. L’objectif principal sera de développer une nouvelle classe d’organocatalyseurs présentant des structures hélicoïdales chirales bien définies. Ces structures porteront des précurseurs de carbènes stables (imidazolium, triazolium ou thiazolium), leur activité sera évaluée pour la formation de liaisons carbone-carbone par criblage d'une série de réactions chimiques. L’approche proposée pour le développement de catalyseurs à partir de peptoïdes présentant une chiralité axiale représente une alternative intéressante aux stratégies établies impliquant des petites molécules ou des peptides conventionnels.

Summary: Non-natural oligomers with defined sequences, known as ‘foldamers’, have the ability to adopt well-defined and stable three-dimensional structures in both organic and biological media. Various aliphatic and aromatic foldamers have been developed. Among these, peptoids (oligomers of N-substituted glycines) are peptide mimetics that are the result of the displacement of side chains from the a-carbons to the adjacent nitrogen atoms, resulting in tertiary amide bonds. Peptoids have several advantages. Their iterative synthesis is perfectly controlled in solution and on support. Peptoid sequence diversity, based on the use of primary amines, far exceeds that of peptides, and secondary structures may arise from the formation of cis- or trans-amides, or a combination of both.

     Research conducted by our group and others, have demonstrated that it is possible to selectively obtain either the cis or trans conformation of amides by strategically designing the side chains attached to the amide nitrogen. In particular, our research has enabled the development of highly stable peptoids that adopt the helical Polyproline I (PPI) conformation. These folded peptoids can now serve as platforms for a predictable spatial arrangement of functional group(s). The chirality of the helices provides a basis for asymmetric catalysis, paving the way for organocatalysis. Furthermore, in the field of organocatalysis, N-Heterocyclic Carbenes (NHC) play a crucial role by enabling a diverse array of reactions, including cross- or intramolecular benzoin condensations, Stetter reactions, hetero-Diels-Alder reactions, and transesterification.

            The proposed thesis will draw on the team's combined expertise in peptoids and NHC [4,5]. The aim of this study is to develop catalysts derived from peptoids with axial chirality onto which stable carbene precursors have been grafted. (imidazolium, triazolium or thiazolium). Secondly, the activity of the organocatalysts will be carefully evaluated by screening a series of chosen C-C bond forming reactions. This approach represents a promising alternative to conventional strategies using small molecules or peptides.

Références  

1- Rzeigui, M. et al. Strengthening Peptoid Helicity through Sequence Site-Specific Positioning of Amide cis-Inducing NtBu Monomers. J. Org. Chem. 2020, 85 (4), 2190-2201. https://doi.org/10.1021/acs.joc.9b02916

2- Roy, O. et al. Homogeneous and Robust Polyproline Type I Helices from Peptoids with Nonaromatic alpha-Chiral Side Chains. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139 (38), 13533-13540. https://doi.org/10.1021/jacs.7b07475

3- Flanigan, M.D. et al. Organocatalytic Reactions Enabled by N-Heterocyclic Carbenes. Chem. Rev. 2015, 115, 17, 9307.

4- Fauché, K.; Nauton, L.; Jouffret, L.; Cisnetti, F.; Gautier, A. A catalytic intramolecular nitrene insertion into a copper(I)-N-heterocyclic carbene bond yielding fused nitrogen heterocycles. Chem. Commun. 2017, 53 (15), 2402-2405. https://doi.org/10.1039/C6CC09160A

5- Akhdar, A. et al.Cage-like structures based on constrained cyclic arylopeptoids. Chem. Commun. 2023, 59 (52), 8087-8090. https://doi.org/10.1039/D3CC01956J

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Profil et compétences. Le ou la candidat(e) devra être titulaire d'un master 2 ou d'un diplôme équivalent (ou en cours d'obtention) en chimie organique, chimie bioorganique ou tout autre master centré sur la discipline organique. Une rigueur scientifique ainsi qu'une forte motivation sont requises. Une première expérience dans l'un des domaines suivants serait un atout : synthèse multiétapes, catalyse, chimie peptidique/peptidomimétique.

Profile and skills. Profile and skills. The candidate must hold a Master 2 or equivalent degree (or be in the process of obtaining one) in Organic Chemistry, Bioorganic Chemistry or any other Master's degree with a focus on the organic discipline. Scientific rigor and strong motivation are required. Initial experience in one of the following areas would be an advantage: multi-step synthesis, catalysis, peptide/peptidomimetic chemistry, etc.