Développement de radiopharmaceutiques palladiés/rhodiés pour améliorer la radiothérapie interne vectorisée // Palladium/rhodium radiopharmaceuticals for next generation radiopharmaceutical therapy

La radiotherapie interne vectorisée (RIV) est aujourd'hui utilisée pour la prise en charge des patients atteints de cancer au stade métastatique. Son utilisation est envisagée en amont des algorithmes de traitement, comme le montrent les données récentes présentées à l'ESMO24 dans le cancer de la prostate et les études pilotes récentes, pour une meilleure efficacité et une amélioration de la survie. Cependant, pour obtenir la guérison, l'utilisation adjuvante de la TRT devrait être étudiée pour éradiquer les cellules tumorales disséminées et les cellules souches cancéreuses (CSC) qui sont supposées être à l'origine de la récurrence du cancer et des métastases. Dans cette perspective, les émetteurs Auger sont bien adaptés pour atteindre cet objectif en raison de leur faible portée qui minimise les effets secondaires (notamment les toxicités hématologiques dues à la circulation des produits radiopharmaceutiques). De plus, leur fort dépôt local d'énergie en fait des radioéléments pertinents pour éliminer des cellules uniques ou des microamas de cellules souches cancéreuses. Plusieurs émetteurs Auger ont été utilisés en préclinique, tels que l'iode-125[3], l'indium-111, le gallium-67, le mercure-197m/g ou même le platine-195m, mais leur demi-vie trop longue (125I) et/ou le nombre plus élevé de photons co-émis (67Ga et 111In) et/ou l'absence de chélates appropriés pour les capturer (197m/gHg et 195mPt) et/ou les problèmes de production à des activités spécifiques élevées (195mPt) ont empêché l'adoption clinique de ces émetteurs. Le palladium-103 est un émetteur Auger qui suscite un intérêt récent pour la RIV, bien qu'il ait été utilisé dans le passé pour la curiethérapie. Le 103Pd se désintègre (T1/2 = 16,991 j) ) par capture électronique en rhodium-103m (103mRh), qui se désintègre à son tour (T1/2 = 56,11 min) par transition isomérique en 103Rh stable.
Le 103Pd émet également de multiples électrons de faible énergie et l'énergie totale des électrons par désintégration (43,5 keV) est supérieure à celle du photon (16,1 keV), avec p/e = 0,37. Le rapport p/e est beaucoup plus avantageux que celui de certains autres émetteurs Auger tels que l'111In (p/e ~11). Il convient de noter que le rapport p/e est plus avantageux dans le cas du 161Tb et du 177Lu.
Une caractéristique importante du 103Pd/103mRh est le nombre élevé d'électrons Auger émis par désintégration (n=13,3) et la forte proportion d'énergie émise sous forme d'électrons Auger, par rapport au 177Lu approuvé cliniquement et au 161Tb qui a fait l'objet d'essais cliniques récemment. Par conséquent, la dose absorbée dans une sphère de 10µm (représentant une seule cellule tumorale) est de 40,8Gy pour 103Pd/103Rh, 14,1Gy pour 161Tb et 3,92Gy pour 177Lu en supposant une distribution homogène du radionucléide.
Cependant, l'élément principal pour une utilisation plus large du 103Pd/103mRh pour la RIV est la disponibilité de chélates spécifiques capables de lier fortement à la fois le 103Pd et le 103mRh. L'oxocyclame a été récemment proposé comme chélateur du Pd2+ avec un marquage réussi du 109Pd. Cependant, la stabilité du complexe radiomarqué résultant n'était que modérée et la radiolyse n'a pas été testée en raison de l'utilisation du 109Pd comme substitut du 103Pd. Plus important encore, la possibilité de chélater également le 103mRh n'a pas été testée, bien que la contribution de ce dernier représente environ 45 % des électrons Auger émis par la chaîne de désintégration 103Pd/103mRh et qu'il doit également être retenu dans les tumeurs pour une RIV efficace et une toxicité réduite. Ainsi, le couple 103Pd/103mRh se comporte comme un générateur in vivo qui doit être correctement complexé pour développer des radiopharmaceutiques conçus pour éliminer des cellules uniques/micrométastases.
L'objectif principal du projet est donc de développer les premiers radiopharmaceutiques marqués au 103Pd/103mRh.
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Rationale : Targeted radionuclide therapy is nowadays well accepted for the management of metastatic cancer patients. Its use is envisioned at the upfront of treatment algorithms as exemplified with the recent data presented at ESMO24 in prostate cancer and recent pilot studies, for better efficacy and improved survival. However, to achieve cure, the adjuvant use of TRT should be investigated to eradicate disseminated tumor cells and cancer stem cells (CSC) that are thought to be at the origin of cancer recurrence and metastases. With this perspective in mind, Auger-emitters are well suited to achieve this objective considering their low range minimizing side-effects (notably haematological toxicities due to the circulation of the radiopharmaceuticals). Nevertheless, their high local deposit of energy make them relevant radionuclides to eliminate single cells or microcluster of cancer stem cells. Several Auger-emitters have been used preclinically such as iodine-125, indium-111, gallium-67, mercury-197m/g or even platinum-195m but their too long half-life (125I) and/or the higher number of co-emitted photons (67Ga and 111In) and/or the lack of suitable chelates to capture them (197m/gHg and 195mPt) and/or issues in production at high specific activities (195mPt) precluded clinical adoption. Palladium-103 is an Auger-emitter which has gained recent interest for TRT although it has been used for brachytherapy in the past. 103Pd decays (T1/2 = 16.991 d) by electron capture into rhodium-103m (103mRh), which in turns decays (T1/2 = 56.11 min) through isomeric transition into stable 103Rh.

103Pd also emits multiple low-energy electrons and the total electron energy per decay (43.5 keV) is higher than that of photon (16.1 keV), with p/e = 0.37. The p/e ratio is much more advantageous than some other Auger emitters such as 111In (p/e ~11). Of note, the p/e ratio is more advantageous in case of 161Tb and 177Lu.
An important characteristic of 103Pd/103mRh is the high number of Auger Electrons emitted per decay (n=13.3), and the high proportion of energy emitted as Auger electrons, compared to the clinically approved 177Lu and 161Tb which has entered clinical trials recently. Consequently, the dose absorbed in a 10µm-sphere (representing a single tumor cell) is 40.8Gy for 103Pd/103Rh, 14.1Gy for 161Tb and 3.92Gy for 177Lu assuming an homogeneous distribution of the radionuclide.
However, the main point for broader use of the potential of 103Pd/103mRh for TRT is the availability of specific chelates able to strongly bind both 103Pd and 103mRh.
Oxocyclam has been recently proposed as Pd2+ chelators with successfull 109Pd labeling. However, the stability of the resulting radiolabelled complex was only moderate in an EDTA challenge and the radiolysis was not tested due to the use of 109Pd as surrogate for 103Pd. More importantly, the possibility to also chelate the 103mRh has not been tested although the contribution of the latter is about 45% of Auger-electron emitted by the decay chain 103Pd/103mRh and must be also be retained in tumors for effective TRT and reduced toxicity. Thus, 103Pd/103mRh stands as an in vivo generator that must be correctly captured to develop radiopharmaceuticals designed for single cell/micrometastases killing.
Therefore, the main objective of the project is to develop the first chelates able to coordinate both 103Pd and 103mRh and to introduce them into modified peptide sequences targeting the neurotensin receptor-1 to develop the first 103Pd/103mRh-radiopharmaceuticals.
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Début de la thèse : 01/09/2025

Financement sur programme européen

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Connaissances en physique nucléaire/radioéléments, oncologie, biologie du cancer Techniques de chimie des métaux et des peptides
Knowledge of nuclear physics/radionuclides, oncology, cancer biology Proficiency in soft metal chemistry and peptide chemistry