Rôle de la dynamique transcriptionnelle dans la latence du VIH-1 // Role of transcriptional dynamics in HIV-1 latency

HIV-1 latency poses a significant challenge to achieving a cure for patients. Latent proviruses in resting CD4+ T cells are undetectable by the immune system but can reactivate and cause viral rebound when therapy is interrupted. The “shock and kill” therapeutic strategy, designed to eliminate the reservoir by reactivating latent viruses, has thus far proven ineffective due to the stochastic nature of the viral transcriptional response. At the molecular level, this stochasticity arises from the random switching of the viral promoter between ON and OFF states, leading to bursts of RNA production. However, the dynamics of these transcriptional bursts and their regulation in T lymphocytes—the major components of the viral reservoir—remain largely unknown.
In this project, we aim to characterize the transcriptional bursting of HIV-1 in T lymphocyte cell lines and investigate its role in latency. The improved RNA labeling technique will enable us to track the transcriptional dynamics of HIV-1 integrated at various genomic locations using single-molecule live-cell microscopy. We will leverage tools recently developed by our team for high-throughput image analysis, along with an innovative modeling pipeline, to construct kinetic models of promoter function for transcriptionally active and latent proviruses. This work will provide critical insights into the transcriptional mechanisms regulating HIV-1 latency, including the influence of integration sites and drug responses, thereby informing improved therapeutic strategies for eradicating or controlling the viral reservoir in patients.
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La latence du VIH-1 représente un obstacle majeur à la guérison des patients. Les provirus latents dans les cellules T CD4+ de mémoire échappent à la détection par le système immunitaire, mais s'activent et entraînent un rebond viral dès l'interruption du traitement. La stratégie thérapeutique dite « shock and kill », visant à éliminer le réservoir viral par la réactivation des virus latents, demeure inefficace en raison de la nature stochastique de la réponse transcriptionnelle virale. Au niveau moléculaire, cette stochasticité résulte de la commutation aléatoire du promoteur viral entre les états ON et OFF, générant des « bursts » de production d'ARN. La dynamique de ces « bursts » transcriptionnels et leur régulation dans les lymphocytes T, principaux constituants du réservoir viral, restent encore largement méconnues.
Dans ce projet, nous étudierons la dynamique du « bursting » transcriptionnel du VIH-1 dans des lignées cellulaires de lymphocytes T et explorerons son rôle dans la latence. Grâce à un marquage amélioré de l'ARN, nous suivrons en temps réel la dynamique transcriptionnelle du VIH-1 intégré à différents sites génomiques à l'aide de la microscopie de cellules vivantes dotée d'une sensibilité aux molécules uniques. Nous exploiterons les outils récemment développés par l'équipe pour l'analyse d'images à haut débit ainsi qu'un pipeline de modélisation innovant afin de construire des modèles cinétiques décrivant la fonction du promoteur dans les provirus transcriptionnellement actifs et latents. Ces travaux permettront de mieux comprendre les mécanismes transcriptionnels régulant la latence du VIH-1 selon le site d'intégration et la réponse aux traitements, ouvrant ainsi la voie à des approches thérapeutiques optimisées pour éradiquer ou contrôler le réservoir viral chez les patients.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

I am seeking a highly motivated candidate with a strong interest in image analysis, bioinformatics, microscopy, virology and cell biology. A Master's degree (M2) in bioinformatics, biophysics or image analysis with strong background in Python programming are required.
Je recherche un(e) candidat(e) très motivé(e), passionné(e) par l'analyse d'images, la bioinformatique, la microscopie, la virologie et la biologie cellulaire. Un Master 2 en bioinformatique, biophysique ou en analyse d'image, ainsi qu'une bonne maîtrise de la programmation en Python, sont exigés.