DÉVELOPPEMENT DE NOUVELLES APPROCHES POUR APPRÉHENDER LA TISSU-SPÉCIFICITÉ DES MALADIES MITOCHONDRIALES // DEVELOPMENT OF NEW APPROACHES TO ELUCIDATE THE TISSUE-SPECIFICITY OF MITOCHONDRIAL DISEASES

Les mitochondries sont les centrales énergétiques de la cellule qui produisent et la majeure partie de l'ATP grâce au système des oxydations phosphorylantes (OXPHOS). Au sein des cellules, les mitochondries forment un réseau dynamique résultant de la balance entre les mécanismes de fusion et fission. La fusion mitochondriale est contrôlé par des protéines mitofusines (MFN1 et MFN2) et OPA1 essentielle pour la fusion mitochondriale. La maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2A (CMT2A) est une neuropathie périphérique héréditaire très répandue affectant les neurones moteurs et/ou sensitifs et est causée par des mutations du gène Mfn2. En raison de la mauvaise compréhension des mécanismes physiopathologiques intervenant dans cette neuropathie, il n'y a actuellement aucun traitement efficace proposé aux patient affectés de CMT2A. L'utilisation de souris transgéniques a permis de mettre en évidence que la perte de MFN2 au niveau cardiaque affecte la respiration et la synthèse d'ATP mitochondriale. Les défauts énergétiques sont secondaires à une déficience de la voie de biosynthèse du mevalonate affectant le niveau mitochondrial du coenzyme Q (CoQ). Cette découverte apporte un éclairage nouveau sur le rôle métabolique de la dynamique mitochondriale et ouvre des perspectives thérapeutiques innovantes suggérant enfin une stratégie thérapeutique possible pour les patients souffrant de la maladie de Charcot-Marie-Tooth (2A) CMT2A. En utilisant des cellules de patients CMT2A et des modèles de souris knockout pour Mfn2 ce projet de recherche vise: (i) comprendre les liens moléculaires entre la dynamique mitochondriale et la bioénergétique et (ii) de développer des approches thérapeutiques permettant de restaurer les fonctions mitochondriales.
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Mitochondria are the cell's power plants that produce the bulk part of the energy currency ATP through the oxidative phosphorylation (OXPHOS) system. Within the cell mitochondria form a dynamic network as a result of balanced fusion and fission. Fusion is governed by GTPases, including mitofusins (MFN1 and MFN2) and OPA1, essential for outer and inner membrane fusion. Interestingly, mutations that affect the capacity of MFN2 and OPA1 to catalyze fusion are associated to neurodegenerative diseases. Charcot-Marie-Tooth (CMT) diseases caused by mutations of Mfn2 gene is the most prevalent inherited neuropathy affecting motor and/or sensory neurons. Due to the poor understanding of the pathophysiological mechanisms underpinning this neuropathy, there is currently no effective treatment to reverse or slow down the underlying disease process.
We recently discovered that loss of MFN2 in mouse heart leads to an impaired mitochondrial respiration and reduced ATP production, and that this defective OXPHOS activity unexpectedly originates from the mevalonate biosynthesis pathway deficiency causing a depletion in the mitochondrial coenzyme Q (CoQ) pool. This discovery shed a new light on the metabolic role of mitochondrial dynamics and opens up innovative therapeutic perspectives suggesting a possible therapeutic strategy for patients with Charcot-Marie-Tooth type 2A (CMT2A) diseases caused by mutations in the Mfn2 gene. Using CMT2A patients cells and Mfn2 knockout mouse models this research proposal aims: (i) to validate the mevalonate pathway deficiency in CMT2A patients and to understand the molecular links between the bioenergetics and mitochondrial dynamics and (ii) to develop therapeutic approaches rescuing mitochondrial function.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Ce projet va permettre l'acquisition d'une réelle expertise en génétique, biochimie/bioénergétique et en physiologie. L'étudiant devra donc présenter une motivation et un intérêt scientifique lui permettant d'acquérir les multiples compétences nécessaires pour mener a bien ce travail de recherche.
This project will allow the student to become a real expert in genetics, biochemistry/mitochondrial bioenergetics and physiology. The student should therefore have a strong motivation and great scientific interest to acquire multiple skills required for this research project.