Troubles de l'humeur et résistance thérapeutique associés à l'obésité: mécanismes sous-jacents et modulation nutritionnelle // Mood disorders and therapeutic resistance in obesity: underlying mechanisms and nutritional modulation

Les troubles de l'humeur (dépression, anxiété) sont un problème majeur de santé publique dont l'incidence augmente tout particulièrement chez les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, notamment l'obésité. Ces patients sont aussi plus souvent résistants aux traitements antidépresseurs (AD) conventionnels, qui ciblent la neurotransmission sérotoninergique. Les mécanismes sous-tendant cette résistance thérapeutique accrue sont peu connus, mais des hypothèses récentes suggèrent l'implication de processus inflammatoires, dans la lignée de leur rôle dans l'induction de symptômes dépressifs. Cette induction repose en particulier sur l'altération du métabolisme du précurseur de la sérotonine, le tryptophane (TRP), favorisant la production de kynurénine et de ses dérivés neurotoxiques. De façon intéressante, différentes données notamment issues de notre laboratoire ont mis en évidence les mêmes processus au niveau systémique et cérébral dans l'obésité, en association avec le développement de symptômes dépressifs. De plus, ces symptômes s'accompagnent aussi de l'altération de la production d'indoles, des dérivés du TRP issus du microbiote intestinal et capables de moduler l'activité cérébrale et l'humeur. Par son impact sur ces différentes voies de métabolisme du TRP, l'inflammation pourrait s'opposer à l'effet neurochimique des AD et ainsi altérer la réponse thérapeutique. Vérifier la pertinence de cette hypothèse et préciser le rôle respectivement joué par chacun des acteurs mis en jeu est une étape cruciale, afin d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et d'établir des stratégies d'intervention innovantes. Dans ce contexte, les approches nutritionnelles basées sur l'apport de nutriments et/ou extraits de plantes aux propriétés bioactives sont particulièrement prometteuses.
Ce projet visera à caractériser les mécanismes impliqués dans le développement et le traitement de symptômes dépressifs en conditions inflammatoires (notamment l'obésité), en étudiant en particulier le rôle de l'altération des voies métaboliques du TRP induite par l'inflammation et de son impact sur la fonction cérébrale. Ce travail sera principalement mené par des approches précliniques basées sur le phénotypage comportemental, inflammatoire, métabolomique et neurobiologique des modèles murins de dépression utilisés. L'impact thérapeutique de supplémentations nutritionnelles, choisies pour leurs potentielles propriétés immunomodulatrices et/ou neuromodulatrices, sera également évalué. En accord avec la démarche translationnelle et pluridisciplinaire qui régit les recherches menées dans l'équipe d'accueil, ce projet bénéficiera également de l'accès à d'importantes données cliniques issues des cohortes de sujets déprimés dont nous disposons et au sein desquelles les relations entre les caractéristiques neuropsychiatriques, inflammatoires et métabolomiques d'intérêt seront étudiées. Ce travail fournira ainsi d'importantes informations sur la nature des mécanismes sous-tendant la dépression et la résistance aux AD associées à une inflammation et sur la pertinence thérapeutique de stratégies d'interventions nutritionnelles ciblant ces mécanismes.
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Mood disorders (depression, anxiety) represents a major public health concern. Their prevalence is continuously rising, notably in patients suffering from medical conditions associated with low-grade chronic inflammation, notably obesity. These patients are also more often resistant to conventional antidepressants (AD), which target serotonergic neurotransmission. Little is known about the mechanisms underlying this increased therapeutic resistance, but recent hypotheses suggest the involvement of inflammatory processes, in line with their role in the induction of depressive symptoms. This induction is based in particular on the alteration of the metabolism of the precursor of serotonin, tryptophan (TRP), favoring the production of kynurenine and its neurotoxic derivatives. Interestingly, we and others have highlighted similar processes at the systemic and brain level in obesity, in association with the occurrence of depressive symptoms. Moreover, these symptoms are also accompanied by an altered production of indoles, which are TRP metabolites synthetized in the gut and able to modulate brain activity and mood. By modulating TRP metabolism along these different pathways, inflammation could counteract the neurochemical effect of AD and thus alter the therapeutic response. Demonstrating the relevance of this hypothesis and specifying the role respectively played by each of the protagonists is a crucial step, in order to identify new therapeutic targets and to establish innovative intervention strategies. In that context, nutritional approaches based on supplementations with nutrients and/or plant extracts with bioactive properties are particularly promising.
This project will aim to characterize the mechanisms involved in the development and treatment of depressive symptoms in inflammatory conditions (notably obesity), by studying in particular the role of inflammation-induced alterations in TRP metabolic pathways and their impact on brain function. This work will mainly be carried out by preclinical approaches based on the behavioral, inflammatory, metabolomic and neurobiological phenotyping of murine models of inflammatory depression. The therapeutic impact of nutritional supplementations, chosen for their potential immunomodulatory and/or neuromodulatory properties, will also be evaluated. In agreement with the highly translational and multidisciplinary approach which governs the research performed in the NutriPsy team, this project will also benefit from the access to important clinical data from our different cohorts of depressed patients and within which the relationships between neuropsychiatric, inflammatory and metabolomic variables of interest will be studied. This work will thus provide important information on the mechanisms underlying depression and resistance to AD associated with inflammation and on the therapeutic relevance of nutritional intervention strategies targeting these mechanisms.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://www4.bordeaux-aquitaine.inra.fr/nutrineuro

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Bonnes connaissances en neurosciences et si possible en neuroimmunologie; Goût pour les approches intégrées et translationnelles ; Bonne capacité de réflexion, d'organisation et d'adaptation ; Goût pour le travail d'équipe.
The applicant must have a solid background in neurosciences and possibly in neuroimmunology and be highly motivated by integrated and translational approaches, as well as collaborative research; Good abilities of organization and adaptation will be appreciated.