Développement rationnel de nouvelles petites molécules corrigeant l'épissage des ARNs // Rational development of small molecule splicing modifiers

Description du projet :
La correction spécifique de l'épissage de l'ARNm à l'aide de petites molécules est un domaine émergent de la découverte de médicaments qui a déjà conduit à des applications thérapeutiques innovantes dans le contexte des maladies héréditaires. Dans le cadre de l'amyotrophie spinale (Naryshkin NA., Science 2014) et de la maladie de Huntington (Bhattacharyya A., Nat. Comm. 2021), la petite molécule agit comme une 'colle moléculaire' entre la première particule du spliceosome et un site donneur d'épissage 5' présentant une boucle A-1 pour promouvoir une correction spécifique de l'épissage.
Même si le mécanisme d'action des premières petites molécules modifiant l'épissage a été élucidé (Campagne S. et al., Nat. Chem. Biol. 2019 ; Malard F. et al., Nucleic Acids Research 2024) et que le concept de réparation des boucles au site donneur d'épissage 5' a été découvert, certaines questions restent ouvertes pour comprendre pleinement la sélectivité génique de ces modificateurs ciblant un site donneur d'épissage 5' avec une boucle A-1 (Ishigami Y. et al., Nature Comm. 2024).

Dans ce contexte, nous recherchons un(e) candidat(e) motivé(e) pour un doctorat visant à décrypter les détails moléculaires des interactions ARN-petites molécules dans le cadre de la correction spécifique de l'épissage. Au cours de cette première partie de la thèse, le/la candidat(e) déterminera la structure de petites molécules modifiant l'épissage déjà connues, liées à des hélices d'ARN spécifiques, et étudiera l'effet des ions divalents sur ces interactions.
Les petites molécules modifiant l'épissage actuellement connues sont actives sur des sites donneurs d'épissage 5' présentant une boucle A-1 et ont apporté de nouvelles solutions thérapeutiques dans le cadre de l'amyotrophie spinale et de la maladie de Huntington. Cependant, des mutations à la position -1 en C ou U sont également à l'origine de maladies humaines. Dans ce contexte, le/la candidat(e) participera également au projet de groupe visant à diversifier le pool de petites molécules modifiant l'épissage et découvrira, à l'aide de méthodes de pointe basées sur l'IA, de nouveaux modificateurs d'épissage ciblant des sites donneurs d'épissage 5' présentant des boucles U-1 et C-1.

Puisque de nombreuses maladies trouvent leur origine dans des mutations à la position -1 des sites donneurs d'épissage 5', l'objectif global du projet est d'explorer plus en profondeur les bases fondamentales de la spécificité génique des petites molécules modifiant l'épissage, mais aussi de concevoir de manière rationnelle de nouveaux outils pour la biomédecine.
Ce projet de doctorat est financé par l'ANR EpiCor (porté par S.C. et JM.C.) et la date de début prévue est l'automne 2025.
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Project description: Specific mRNA splicing correction using small molecules is an emerging field of drug discovery which has already provided innovative therapeutic applications in the context of inherited diseases. In the context of Spinal Muscular Atrophy (Naryshkin NA., Science 2014) and Huntington's disease (Bhattacharyya A., Nat. Comm. 2021), the small molecule acts as a molecular glue between the first particle of the spliceosome and an A-1 bulged 5'-splice site to promote specific splicing correction. Even if the mechanism of action of the first small molecule splicing modifiers was elucidated (Campagne S. et al., Nat. Chem. Biol. 2019; Malard F. et al., Nucleic Acids Research 2024) and the concept of 5'-splice site bulge repair was discovered, there are still some open questions to fully understand the gene selectivity of splicing modifiers targeting an A-1 bulged 5'-splice site (Ishigami Y. et al., Nature Comm. 2024). In this context, we are looking for a motivated PhD candidate to decipher the molecular details of small molecules RNA interactions in the context of specific splicing correction. During this part of the PhD thesis, the candidate will determine the structure of already known small molecule splicing modifiers bound to specific RNA helices and will investigate the effect of divalent ions on these interactions. Known small molecule splicing modifiers are active on A-1 bulged 5'-splice sites and brought novel therapeutic solutions in the context of Spinal Muscular Atrophy and Huntington's diseases. However, mutations at the position -1 into C or U also trigger human diseases. In this context, the PhD candidate will also participate to the group project aiming at diversifying the pool of small molecule splicing modifiers and will discover using state-of-art AI-powered methods novel splicing modifiers acting on U-1 and C-1 bulged 5'-splice sites. Since many diseases originate from mutations falling at the position -1 of the 5'-splice sites, the overall aim of the project is to further explore the fundamental basis of the small molecule splicing modifier gene specificity but also to rationally design new tools for biomedicine. This PhD project is funded by the ANR EpiCor (to S.C. and JM.C.) and the expected starting date is in Autumn 2025.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://rna-smart.com/

Autre financement public

Financement ANR

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Nous recherchons un(e) étudiant(e) excellent(e) désireux(se) de travailler à l'interface entre la chimie, la biochimie, la découverte de médicaments, la génétique et la biologie structurale, au sein d'un jeune groupe de recherche dynamique. Une expérience préalable en biologie structurale, en génétique ou en bioinformatique serait un atout appréciable.
We are seeking for an excellent student who is willing to work at the interface between chemistry, biochemistry, drug discovery, genetics and structural biology in a young and dynamic group of research. Previous experience in structural biology, genetics or bioinformatics will be a nice add-on.