Identification de nouvelles cibles thérapeutiques des cellules souches cancéreuse dans le cancer gastrique // Identification of new therapeutic targets of cancer stem cells in gastric cancer

Le cancer gastrique (GC) est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde. Le pronostic reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 4 % pour les formes métastatiques. L'identification des cellules à l'origine des métastases, de biomarqueurs et de cibles spécifiques est nécessaire pour améliorer le diagnostic des cancers à haut risque métastatique et développer des thérapies plus spécifiques et efficaces. Nous avons précédemment confirmé l'existence d'une population rare de cellules souches cancéreuses (CSC) à l'origine de l'initiation, de la croissance et de la chimiorésistance des tumeurs dans le GC. Nous avons montré que les CSC gastriques chimiorésistantes peuvent être détectées par l'expression de CD44 et une activité enzymatique ALDH élevée, tandis que les CSC métastatiques expriment les marqueurs CD44v3/v6. Nous avons montré qu'il est possible de cibler ces cellules par différentes stratégies dont le ciblage de la voie Hippo/YAP/TAZ ou l'induction de leur différenciation par le LIF ou l'ATRA. Les mécanismes contrôlant la plasticité des CSC, leur dissémination métastatique et leur échappement aux traitements sont multifactoriels et impliquent le microenvironnement tumoral, en particulier les cellules myéloïdes immunosuppressives (IMC).

Dans ce contexte, le projet de thèse aura pour objectif 1) d'étudier la signature moléculaire des CSC dans différents états, prolifératif, métastatique, de dormance afin de définitif des marqueurs de ces différents états et de potentielles cibles activables, 2) de modéliser l'interaction des CSC avec leur microenvironnement, les IMC en particulier, in vitro dans des modèles organoïdes 3D et in vivo dans des modèles murins de xénogreffe et syngénique, et 3) d'évaluer les conséquences du ciblage de ces nouvelles cibles en combinaison avec des drogues de la chimiothérapie actuelle sur le phénotype et les propriétés des CSC, et sur la croissance tumorale et la dissémination métastatique in vivo.
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Gastric cancer (GC) is the fifth leading cause of cancer death worldwide. The prognosis remains poor with a 5-year survival rate of less than 4% for metastatic forms. Identification of metastatic-initiating cells, biomarkers, and specific targets is necessary to improve the diagnosis of high-risk metastatic cancers and develop more specific and effective therapies. We have previously confirmed the existence of a rare population of cancer stem cells (CSCs) that mediate tumor initiation, growth, and chemoresistance in GC. We have shown that chemoresistant gastric CSCs can be detected by CD44 expression and high ALDH enzymatic activity, while metastatic CSCs express CD44v3/v6 markers. We have shown that it is possible to target these cells by different strategies including targeting the Hippo/YAP/TAZ pathway or inducing their differentiation by LIF or ATRA. The mechanisms controlling CSC plasticity, metastatic dissemination and treatment escape are multifactorial and involve the tumor microenvironment, in particular immunosuppressive myeloid cells (IMC).

In this context, the thesis project will aim to 1) study the molecular signature of CSCs in different states, proliferative, metastatic, dormant in order to define markers of these different states and potential activable targets, 2) model the interaction of CSCs with their microenvironment, IMC in particular, in vitro in 3D organoid models and in vivo in xenograft and syngeneic mouse models, and 3) evaluate the consequences of targeting these new targets associated with conventional chemotherapeutic drugs on the phenotype and properties of CSCs, and on tumor growth and metastatic dissemination in vivo. The results of this project will identify biomarkers to detect CSCs in different states, proliferative, dormant, metastatic, and develop new, more efficient, therapeutic strategies for anti-tumor and/or anti-metastatic purposes.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://www.bricbordeaux.com/en/bric-team/equipe-4-cancers-digestifs-associes-a-linfection-par-helicobacter-cellules-souches-cancereuses-et-strategies-therapeutiques/

Autre type de financement - concours ED SVS, Ligue Contre le Cancer

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Des connaissances et/ou une expérience dans le domaine de la culture cellulaire, l'histologie, l'expérimentation animale, la cytométrie en flux, la biologie moléculaire, la bioinformatique seront appréciées mais ne constituent pas un pré-requis obligatoire. Forte motivation, autonomie, capacité à collaborer, curiosité scientifique.
Knowledge and / or experience in the field of cell culture, histology, animal testing, flow cytometry, molecular biology, bioinformatics will be appreciated but not an obligatory pre-requisite. Strong motivation, autonomy, ability to collaborate, scientific curiosity.