Synthèse d'agents anticancéreux et antibactériens par voie radicalaire

L’activité de recherche de l’équipe CRAB, créée au 01/01/2012, se situe essentiellement dans le domaine de la chimie radicalaire fondamentale et de ses applications dans de nouveaux champs d'investigation en biologie et en matériaux. Cette activité se décline en plusieurs thèmes originaux qui impliquent l'élaboration d'espèces radicalaires stables, appartenant à la famille des nitroxydes, ou formées in situ, obtenues à partir d'alkoxyamines. Dans ces thèmes, l’équipe a une excellente visibilité nationale et internationale se situant parmi les experts mondiaux dans l'élaboration des radicaux impliqués dans la mise au point d’agents polarisants pour la PDN in vivo pour la détection précoce de diverses maladies, dans le développement de marqueurs de spin pour l'étude de la dynamique des protéines, dans la synthèse de d'alkoxyamines utilisées pour la théranostique, la polymérisation radicalaire controlée par les nitroxydes (NMP) et la polymérisation radicalaire conventionnelle. L'équipe CRAB s'appuie sur une excellente expertise en synthèse organique (synthèse multi-étapes et synthèse totale) et en physico-chimie et en spectroscopie de type résonance paramagnétique électronique (RPE).

En dépit de progrès constants dans le domaine thérapeutique, le cancer reste une pathologie à forte mortalité. Dans ce contexte, un effort de recherche important est consenti pour développer de nouvelles approches utilisant des pro-drogues peu toxiques qui soient sélectivement converties en médicament actif dans la zone tumorale. Actuellement, une stratégie combinant diagnostic et thérapie, appelée "théranostique" entre dans ce cadre de nouvelles thérapies.

            Ainsi, l'objectif de ce projet est de proposer de nouveaux médicaments qui soient : a) capables de révéler précocement et spécifiquement les zones tumorales en imagerie; b) de cibler les zones tumorales.

            Le projet se focalisera sur la conception et la synthèse de pro-drogues "intelligentes" (alkoxyamine portant un petit vecteur) qui s'hydrolysent uniquement en présence d'enzyme spécifique de l'environnement. L'alkoxyamine ainsi activée est labile et s'homolyse spontanément à température physiologique en deux espèces radicalaires: un radical alkyle  et un nitroxyde. Chaque radical aura son rôle spécifique: le nitroxyde révèlera anatomiquement la présence de protéase et donc rehaussera le signal de la tumeur par imagerie (intérêt diagnostique), tandis que le radical alkyle, hautement réactif, endossera la fonction thérapeutique.

            Le point-clef est de créer à température physiologique les espèces radicalaires au bon endroit et au bon moment. Le projet se divise en deux axes: a) préparation de pro-drogues modèles non sélectives et b) préparation d'alkoxyamines bio-activables spécifiquement  par les enzymes présentes dans le micro-environnementl, utilisables dans une stratégie theranostique anti-cancer. Les deux familles d'alkoxyamines préparées seront évaluées sur des cellules cancéreuses in vitro et in vivo en vue de leurs applications en tant qu'agents thérapeutiques et comme sondes contre le cancer.

Pour mener à bien ce stage de M2, le(la) candidat(e) devra avoir un bon niveau scientifique avec de solides connaissances en chimie organique et détermination structurale.