Identification d’agonistes de récepteurs olfactifs / Agonists identification for odorant receptors

Avec un effectif de près de 200 personnes, l’ICSN constitue le pôle chimie du campus CNRS de Gif sur Yvette, accessible facilement par le RER B. L’Institut est situé en bordure du campus Paris-Saclay, qui regroupe près de 10% de la recherche française, et fait partie intégrante de cette Université. L’ICSN développe des activités à l’interface chimie-biologie, avec les substances naturelles comme objet d’étude et source principale d’inspiration. L’ICSN est organisée en quatre départements de recherche et possède d’importantes plateformes analytiques.

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With a workforce of nearly 200 people, ICSN is the chemistry hub of the CNRS campus in Gif-sur-Yvette, easily accessible via the RER B. The Institute is located on the edge of the  Paris-Saclay campus, which houses nearly 10% of French research, and is an integral part of this University. ICSN conducts activities at the chemistry-biology interface, with natural substances as the main subject of study and source of inspiration. ICSN is organized into four research departments and has significant analytical platforms.

Afin d’évoluer dans notre environnement volatile, nous faisons constamment appelle à notre sens de l’odorat. Chez les mammifères, il est désormais bien établi que les récepteurs olfactifs jouent un rôle majeur dans l'olfaction et d'autres processus développementaux et physiologiques importants, dont certains sont associés à des problèmes de santé graves. Le mécanisme moléculaire exact par lequel les récepteurs olfactifs accomplissent leur fonction est méconnu et nécessite des informations à l’échelle atomique qui ont fait largement défaut. Il s’agit d’une famille de protéines peu étudiée, bien qu’elle représente près de la moitié de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G, principalement parce qu’il n’existait, jusqu’à récemment, aucune structure expérimentale de récepteur olfactif de mammifère. Le manque d’expression des récepteurs olfactifs dans des modèles de cellules eucaryotes utilisés pour l’expression des protéines membranaires recombinantes constitue le principal obstacle pour relever ce défi. Le projet portera sur l'étude de deux récepteurs olfactifs dont l'expression à la surface des cellules HEK sera analysée par cytométrie en flux. Une ingénierie des protéines sera envisagée si l'expression du récepteur est faible. Leur réponse à des molécules odorantes d'intérêt pour la parfumerie et la conception de médicaments sera suivie grâce à des tests de criblage in vitro à grande échelle. La visualisation et la caractérisation des structures de ces récepteurs et de leur interaction avec les molécules odorantes seront réalisées par modélisation moléculaire. Ce stage impliquera donc des méthodes biochimiques, la culture cellulaire et la modélisation moléculaire.

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In order to navigate our volatile environment, we constantly rely on our sense of smell. In mammals, it is now well established that odorant receptors play a significant role in olfaction and other important developmental and physiological processes, some of which are associated with serious health issues. The exact molecular mechanism by which odorant receptors perform their function remains unknown and requires atomic-scale information that has been largely lacking. This is a relatively understudied family of proteins, even though it represents nearly half of the larger family of G protein-coupled receptors, mainly because, until recently, there were no experimental structures of mammalian odorant receptors. The lack of expression of odorant receptors in conventional eukaryotic cell models currently used for expressing recombinant membrane proteins is the main obstacle in addressing this challenge. The project will focus on the study of two odorant receptors for which the expression on the surface of HEK cells using flow cytometry will be performed. Protein engineering will be considered if the expression of the receptor is low. Their response to odorant molecules of interest for perfumery and drug design will be monitored through large in vitro screenings. The visualization and characterization of the structures of these receptors and their binding with odorant molecules will be carried out through molecular modeling. This internship will then involve biochemical methods, cell culture, and molecular modeling.

• C.B. Billesboelle#, C.A de March#, W.J.C. van der Velden#, N. Ma, J. Tewari, C. Linas del Torrent, L. Li, B. Faust, N. Vaidehi*, H. Matsunami*, A. Manglik*, “Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor”, Nature, 615, 742749, 2023
• C.A de March#*, N. Ma#, C.B. Billesboelle#, J. Tewari, C. Llinas del Torrent, W.J.C van der Velden, I. Ojiro, I. Takayama, B. Faust, L. Li, N. Vaidehi*, H. Matsunami*, A. Manglik*, “Engineered odorant receptors illuminate the basis of odour discrimination”, Nature, 110, 2024
• S. Ghosh#, C.A. de March#, S. Branciamore, S. Kaleem, H. Matsunami, N. Vaidehi, “Sequence Coevolution and Structure Stabilization Modulate Olfactory Receptors Expression”, Biophysical Journal, 121 (5), 2022
• K. Ikegami#, C.A. de March#, M.H. Nagai, S. Ghosh, M. Do, R. Sharma, E.S. Bruguera, Y.E. Lu, Y. Fukutani, N. Vaidehi, M. Yohda, H. Matsunami, “Structural instability and divergence from conserved residues underlie intracellular retention of mammalian odorant receptors”, Proc Natl Acad Sci USA, 117 (6), 2020

Le ou la candidat·e devra posséder des connaissances en biochimie, biologie ou modélisation moléculaire. Ne pas posséder l’ensemble des expertises demandées n’est pas un problème mais la personne devra être ouverte et motivée concernant l’acquisition de nouvelles compétences scientifiques.

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The candidate should have knowledge in biochemistry, biology, or molecular modeling. Not having all the requested expertise is not an issue, but the candidate must be open and motivated to acquire new scientific skills.