Métabolisme et microenvironnement tumoral dans la macroglobulinémie de Waldenström : rôle dans la progression de la maladie et la résistance au traitements // Metabolism and tumor microenvironment in Waldenström's Macroglobulinemia: role in disease progre

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est une hémopathie lymphoproliférative rare et incurable des lymphocytes B matures, caractérisée par une progression en plusieurs étapes débutant par une gammapathie monoclonale IgM de signification indéterminée (MGUS), évoluant vers une MW asymptomatique (aMW), puis vers une MW symptomatique (sMW), comprenant notamment un syndrome d'hyperviscosité, des adénopathies volumineuses et/ou des cytopénies profondes. Dans certains cas (5 à 10 %), la maladie évolue vers un lymphome agressif à cellules B.

Afin de comprendre la physiopathologie de la MW, la majorité des études publiées se sont concentrées sur les anomalies génétiques intrinsèques des cellules tumorales. Les approches de séquençage de nouvelle génération (NGS) ont ainsi permis d'identifier les mutations somatiques les plus fréquentes dans la MW, à savoir des mutations activatrices des gènes MYD88 et CXCR4, présentes respectivement chez plus de 90 % et 30 % des patients. Ces mutations sont associées à des caractéristiques cliniques et biologiques spécifiques au diagnostic, ainsi qu'au pronostic. D'autres mutations ont été décrites à des fréquences plus faibles (5 à 15 %) dans les gènes ARID1A, CD79B ou TP53, cette dernière étant liée à une survie défavorable. L'ensemble de ces anomalies génétiques peut contribuer à la transformation maligne en altérant le métabolisme cellulaire (reprogrammation métabolique) et en activant des voies de signalisation de survie. Ces modifications altèrent le phénotype des cellules de MW, affectant la sécrétion et l'expression des marqueurs de surface, ce qui influence à son tour la composition du microenvironnement tumoral (TME).

Dans l'objectif d'approfondir la compréhension de la physiopathologie de la MW, nous formulons l'hypothèse que, outre les anomalies génétiques, les caractéristiques métaboliques et celles du microenvironnement tumoral jouent également un rôle central dans la progression de la maladie et la résistance aux traitements. Nous postulons que les caractéristiques intrinsèques (génétiques, métaboliques) et extrinsèques (TME) de la MW s'influencent mutuellement à travers un dialogue complexe et bidirectionnel. La compréhension de ce dialogue pourrait être déterminante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Ainsi, notre équipe propose un programme de doctorat reposant sur l'analyse d'échantillons issus d'une large cohorte de patients, couvrant les différents stades de la maladie et profils génétiques. Nous étudierons les relations entre les caractéristiques intrinsèques et extrinsèques de la MW, à l'aide d'une approche multimodale (imagerie spatiale/hyperion, immunofluorescence multiplex, séquençage scARN, métabolomique, cytométrie en flux, etc.). La compréhension de la physiopathologie de la MW à travers notre étude devrait nous permettre de proposer de nouvelles approches thérapeutiques pour cette maladie rare, très peu étudié et, à ce jour, incurable.

Les principaux objectifs de ce projet de doctorat sont :

1. Décrypter les interactions entre les cellules B tumorales et les populations du microenvironnement tumoral afin de mieux comprendre leur rôle dans la survie tumorale et la reprogrammation métabolique.
2. Classer les patients atteints de MW en fonction de facteurs intrinsèques (génétiques, métaboliques) et extrinsèques (TME), et corréler ces données aux résultats cliniques.
3. Analyser le métabolisme spécifique des cellules tumorales et déterminer s'il joue un rôle central dans la MW et pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse.

Ce programme de doctorat s'inscrit dans le cadre d'un consortium collaboratif et d'un réseau français et européen, offrant au doctorant une formation à la fois nationale et internationale. Au sein de l'équipe d'accueil des Cordeliers, l'étudiant bénéficiera de l'encadrement par les directeurs de thèse et du soutien d'un ingénieur dédié et d'un chercheur postdoctoral.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Waldenström's macroglobulinemia (WM) is a rare, incurable mature B-cell lymphoproliferative disorder characterized by a multistep progression beginning with monoclonal IgM gammopathy of undetermined significance (MGUS), progressing to asymptomatic WM (aWM), and then to symptomatic WM (sWM), which includes hyperviscosity syndrome, bulky adenopathy, and/or profound cytopenias. In some cases (5–10%), WM transforms into an aggressive B-cell lymphoma.

To understand WM physiopathology, most published studies have focused on the intrinsic genetic abnormalities of tumor cells. Using next-generation sequencing (NGS) approaches, the most frequent somatic mutations in WM have been identified as activating mutations in the MYD88 and CXCR4 genes, present in more than 90% and 30% of WM patients, respectively. These mutations are associated with specific clinical and biological features at diagnosis, as well as prognosis. Other mutations have been described at lower frequencies (5–15%) in the ARID1A, CD79B, or TP53 genes, the latter being associated with poor survival. All these genetic abnormalities may contribute to malignant transformation by altering cellular metabolism (metabolic reprogramming) and by stimulating survival signaling pathways. These changes modify the phenotype of WM cells, affecting the secretion and expression of surface markers, which in turn influence the composition of the tumor microenvironment (TME).

To gain a better understanding of WM physiopathology, we hypothesize that, in addition to genetic abnormalities, metabolic features and characteristics of the TME play a central role in WM disease progression and treatment resistance. We postulate that intrinsic (genetic, metabolic) and extrinsic (TME) WM features influence each other through a complex bidirectional dialogue. Understanding this dialogue could be key to the development of new therapeutic opportunities.

To explore the relationship between intrinsic and extrinsic WM features, our team proposes an original PhD program involving the analysis of samples from a large and well-annotated cohort of patients at different disease stages and genetic profiles, using a multimodal approach (spatial imaging/Hyperion, multiplex COMET immunofluorescence, single-cell RNA sequencing, metabolomics, flow cytometry, etc.).

The main objectives of this PhD project are:

1. To decipher key interactions between tumor B cells and TME populations in order to better understand their roles in tumor survival and metabolic reprogramming.
2. To classify WM patients based on intrinsic (genetic, metabolic) and extrinsic (TME) factors, and to correlate these data with clinical outcomes.
3. To analyze the specific metabolism of tumor cells and assess whether it plays a central role in WM and represents a potential therapeutic target.

This PhD program involves a collaborative consortium and a European network, providing both national and international training opportunities for the student. Moreover, within the host team at Cordeliers, the student will be supported, in addition to the PhD supervisors, by a dedicated engineer and a postdoctoral fellow.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://crcordeliers.fr/en/equipes/drug-resistance-in-hematological-malignancies-drihm/

Contrat doctoral

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

- Nous recherchons un candidat motivé, prêt à s'investir dans un projet innovant au sein d'un environnement collaboratif et interactif. - Compétences scientifiques : culture cellulaire (lignées cellulaires et cellules primaires) / biochimie / cytométrie en flux. - Connaissances souhaitées : la maîtrise de la culture cellulaire 3D et/ou des approches métaboliques constitueraient un atout, mais n'est pas obligatoire. - Langue : capacité à rédiger et à communiquer en anglais.
------------------ - We are looking for a motivated candidate ready to engage in an innovative project within a collaborative and interactive environment. - Scientific skills: cell culture (cell lines and primary cells) / biochemistry / flow cytometry. - Desired knowledge: experience with 3D cell culture and/or metabolic approaches would be an advantage, but is not required. - Language: ability to write and communicate in English.