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Conjugaison d’ARN 2’-O-modifié avec diverses biomolécules par l’intermédiaire d’un lien disulfure auto-immolable

ABG-74201 Stage master 2 / Ingénieur 6 mois
07/12/2017
CNRS - Institut des Biomolécules Max Mousseron - Université de Montpellier
Montpellier Occitanie France
  • Chimie
synthèse organique multi-étapes, synthèse automatisée sur support solide d’oligonucléotides, analyses HPLC phase inverse et ionique, spectrométrie de masse MALDI-TOF, spectrophotométrie UV-visible, gel d’électrophorèse.
30/01/2018

Établissement recruteur

L'Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM) présentent ses activités de recherches à l'noterface de la chimie et de la biologie autour des biomolécules comme des peptides, acides nucléiques, lipides glycosides.

Le stage se déroulera au sein de l'équipe Oligonucléotides Modifiés dirigée par le Dr Jean-Jacques Vasseur. Il sera encadré par le Dr Christelle Dupouy et Dr Françoise Debart.

Description

Les ARNs jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques comme la reconnaissance avec les protéines ou les activités de régulation. Les ARNs modifiés ont été fortement développés permettant des applications diversifiées comme par exemple l’utilisation de siARNs comme outils thérapeutiques, afin d’inhiber l’expression d’un gène ou la traduction de protéines virales. Depuis plusieurs années, le laboratoire a concentré ses recherches sur l’introduction de groupements protecteurs biolabiles en position 2’ de l’ARN dans une approche prodrogue de siARNs pour améliorer leur stabilité enzymatique et la pénétration cellulaire.1,2 En particulier, les groupements 2’-O-alkyldithiométhyles ont permis de valider l’utilisation de ponts disulfures comme modifications biolabiles sur des siARNs.3 En effet, en présence d’agents réducteurs dans la cellule, les liens disulfures sont coupés afin de libérer l’ARN natif.

    Les développements thérapeutiques récents ont permis de mettre au point de nombreuses méthodes pour effectuer des co-thérapies, en administrant plusieurs composés actifs en parallèle. Pour les oligonucléotides, la co-délivrance est majoritairement effectuée grâce à des nanoparticules encapsulant les différents composés non liés entre eux.4 Peu de méthode de conjugaisons covalentes de plusieurs entités actives par un lien auto-immolable ont été développées. De par leur stabilité à l’extérieur de la cellule et leur réduction à l’intérieur, les ponts disulfures constituent un outil de choix pour la conjugaison.5

    L’objectif du stage est de conjuguer par un lien covalent disulfure auto-immolable un siARN à une ou plusieurs biomolécules telles que des saccharides, des peptides, des fluorophores ou des drogues. Ces molécules conjuguées seront stables dans le milieu extra-cellulaire, puis le pont disulfure sera coupé en présence de réducteurs dans la cellule permettant la libération du siARN et des biomolécules actives. Dans une première partie du stage, l’uridine phosphoramidite modifiée en position 2’ sera préparée à partir de l’uridine commerciale par synthèse organique multi-étape. Dans une deuxième partie, le synthon préparé sera incorporé dans un oligonucléotide permettant ensuite par des réactions d’échange thiol/disulfure de conjuguer diverses molécules de fonctionnalités variées. La stabilité enzymatique et thermodynamique de ces siARNs conjugués seront ensuite évaluées.

 

1) Biscans, B.; Bos, M.; Martin, A. R.; Ader, N.; Sczakiel, G.; Vasseur, J.-J.; Dupouy, C.; Debart, F.,. ChemBioChem 2014, 15 (18), 2674-2679. 2) Biscans, A.; Bertrand, J.-R.; Dubois, J.; Rüger, J.; Vasseur, J.-J.; Sczakiel, G.; Dupouy, C.; Debart, F., ChemBioChem 2016, 17 (21), 2054-2062. 3) Biscans, A.; Rouanet, S.; Vasseur, J.-J.; Dupouy, C.; Debart, F., Org. Biomol. Chem.  2016, 14 (29), 7010-7017. 4) Saraswathy, M.; Gong, S., Materials Today 2014, 17 (6), 298-306. 5) Lee, M. H.; Yang, Z.; Lim, C. W.; Lee, Y. H.; Dongbang, S.; Kang, C.; Kim, J. S., Chem. Rev.  2013, 113 (7), 5071-5109.

Profil

Etudiant (e) en Master 2 avec de bonnes connaissances en chimie de synthèse, intéressé (e) par les applications biologiques.

Possibilité de commencer le stage en janvier 2018 ou mars 2018.

 

Prise de fonction

05/02/2018
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