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Développement de vecteurs multiparticulaires pour améliorer la biodisponibilité orale de substances actives de nature protéique

ABG-92799 Sujet de Thèse
29/06/2020 < 25 K€ brut annuel
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UMR 454 Microbiologie Environnement Digestif et Santé - Université Clermont Auvergne
Clermont-Ferrand - Auvergne-Rhône-Alpes - France
Développement de vecteurs multiparticulaires pour améliorer la biodisponibilité orale de substances actives de nature protéique
  • Santé, médecine humaine, vétérinaire
  • Génie des procédés
  • Sciences de l’ingénieur
Microparticules, polymères, encapsulation, biodisponibilité, protéines thérapeutiuqes, voie orale

Description du sujet

L’intérêt de développer une nouvelle forme pharmaceutique permettant l’administration orale de protéines thérapeutiques est grandissant mais se heurte à de nombreux verrous, principalement de nature technologique. Le projet original vise à développer un vecteur multiparticulaire polymérique fonctionnalisé capable de protéger, moduler et contrôler la libération dans l’environnement digestif d’une molécule d’intérêt thérapeutique comme l’insuline. Les travaux antérieurs de l’équipe, pour encapsuler des substances actives au sein de microparticules biopolymériques obtenues par extrusion/gélification, ont mis en évidence la possibilité de développer un vecteur de molécule active de nature protéique possédant des propriétés de libération contrôlée et mucoadhésion dans l’environnement digestif humain. Les essais in vitro et chez la souris ont permis de mettre en évidence les potentialités d’un tel vecteur.

 

Le but de ce travail est de valider le concept dans des modèles plus complexes (systèmes digestifs et animaux de type mini porc) et l’originalité du concept réside dans l’utilisation de nouveaux matériaux polymériques synthétiques ou naturels associés biopolymères actuellement utilisés en vue de fonctionnaliser les vecteurs développés et de leur conférer de nouvelles propriétés.

 

Le principal objectif de ce projet est de développer des vecteurs biopolymériques fonctionnalisés efficaces pour une administration orale de polypeptide (insuline par exemple). Le second objectif est, plus largement, d’évaluer dans quelle mesure la fonctionnalisation des matrices polymériques peut être utilisée pour le développement de formes pharmaceutiques orales à libération ciblée. Ces matériaux biopolymériques seront associés à des protéines de lactosérum dénaturées, mucoadhésives et capables de promouvoir l’absorption paracellulaire, afin de créer une forme innovante à libération prolongée pour augmenter la biodisponibilité orale de substances actives de nature protéique. L’objectif de cette association polymérique est de renforcer les propriétés de libération existantes et de fonctionnaliser la surface du vecteur pour développer de nouvelles propriétés de libération ciblée.

 

Le travail proposé se déclinera en 3 parties.

La première partie vise à développer et caractériser des microparticules polymériques fonctionnalisées associant les différents polymères et la substance active en utilisant différentes techniques : spray drying, spray coating et gélification ionotropique. Les objectifs consisteront à : i) développer des vecteurs de taille contrôlée ii) optimiser la stabilité de la substance active d’origine protéique lors de la fabrication des vecteurs et iii) caractériser les vecteurs sélectionnés en incluant leur efficacité d’encapsulation, la taille des particules et leurs propriétés mécanistiques.

La deuxième partie portera sur l’aspect physicochimique des formulations développées, la mise en évidence de la fonctionnalisation, le mécanisme d’action et les interactions mises en jeu,

La troisième partie sera consacrée à la démonstration de la preuve de concept in vitro, ex vivo et in vivo.

Les propriétés de la forme galénique seront démontrées selon les techniques utilisées précédemment lors de l’étude de fonctionnalité de notre excipient innovant. L’étude de libération contrôlée sera réalisée dans un premier temps in vitro en système digestif simulé mimant l’estomac et les trois parties de l’intestin grêle humain (TIM-1) puis dans un second temps ex vivo en organes isolés de rat. Enfin une étude pharmacocinétique sera réalisée chez un modèle animal. 

De tels travaux pourraient permettre de proposer une nouvelle alternative, innovante à l’administration orale d’une substance active de nature protéique.

Nature du financement

Contrat doctoral

Précisions sur le financement

Le financement de ce sujet de thèse est soumis à concours. Le candidat pressenti devra d'abord concourir face au jury de l'école doctorale

Présentation établissement et labo d'accueil

UMR 454 Microbiologie Environnement Digestif et Santé - Université Clermont Auvergne

L'équipe dans laquelle le sujet de thèse est proposé est l'UMR454 MEDIS pour Microbiologie Environnement Digestif et Santé. L'équipe développe des solutions pour étudier le microbiote intestinal humain, les relations hôte-microbiote et formuler des produits innovants permettant d’améliorer la biodisponibilité de substances actives. Cette équipe à une expertise reconnue au niveau international pour l'utilisation et le développement de système in vitro permettant de simuler le tractus gastrointestinal humain et l'utilisation des corrélations in vitro/in vivo dans le développement de nouveaux produits.

Intitulé du doctorat

Doctorat en Sciences pharmaceutiques

Pays d'obtention du doctorat

France

Etablissement délivrant le doctorat

Université Clermont Auvergne

Ecole doctorale

Sciences de la vie et de santé

Profil du candidat

Ce projet à l’interface Technologie/Santé repose sur des compétences interdisciplinaires en chimie, technologie pharmaceutique et biopharmacie. Le candidat doit être titulaire d'un master 2 avec une moyenne supérieure à 12 et un classement situé dans la première moitié de sa promotion. Ces critères sont essentiels pour pouvoir concourir sur les sujets de l'Ecole Doctorale.

Date limite de candidature

14/08/2020
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