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Nanovecteurs doublement décorés pour le passage amélioré de la BHE

ABG-97966 Sujet de Thèse
03/05/2021 Autre financement public
Université de Montréal
Montréal - Canada
Nanovecteurs doublement décorés pour le passage amélioré de la BHE
  • Santé, médecine humaine, vétérinaire
  • Biologie
  • Chimie
nanovecteurs, nanoparticules, surface greffée, ligands, biomimétisme, BHE, cellules endothéliales

Description du sujet

Le projet de doctorat :

Contexte. Il y a une trentaine d'années, lorsque la nanomédecine s'est matérialisée pour la première fois, cette nouvelle approche formulationnelle devait permettre le franchissement spécifique de barrières complexes et imperméables, comme la barrière hémato-encéphalique (BHE) par exemple. Cependant, malgré d'énormes investissements humains, scientifiques et économiques, il est désormais clair que la nanotechnologie n'a pas réussi à produire les résultats médicaux attendus. Même les stratégies de ciblage, c'est-à-dire les nanotransporteurs de médicaments décorés de groupements de ciblage (anticorps, ligands, épitopes) n’ont pas abouti à des outils cliniques satisfaisants. D'un autre côté, les micro-organismes naturels peuvent réussir leur transfert dans divers tissus, que les barrières étroitement jointes soient intactes ou pathologiquement perturbées. De plus, certains sont capables de le faire sans provoquer de dommages à la barrière. Ces agents pathogènes particuliers, tels que les flavivirus (Dengue, West Nile, Zika par exemple) ou les lentivirus (VIH-1), les bactéries (comme E. Coli ou L. monocytogenes) et les champignons (par exemple C. albicans), peuvent infecter les tissus cérébraux via une voie transcellulaire à travers les cellules endothéliales microvasculaires cérébrales (BMEC), en utilisant des récepteurs spécifiques. Bien que les mécanismes ne soient pas encore complètement élucidés, des preuves récentes et répétées indiquent le rôle central des co-récepteurs indépendants nécessaires pour une translocation efficace des agents pathogènes dans le cerveau. Sur la base de ces observations, le présent projet vise à explorer l'utilisation d'une telle approche par récepteur/co-récepteur utilisée par certains agents pathogènes pour améliorer l'administration des médicaments à travers ces barrières spécifiques et critiques.

Hypothèse. La présence de deux ligands coopératifs greffés à la surface du nanovecteur et ciblant les récepteurs/co-récepteurs permettra un effet synergique sur la transcytose et le franchissement des barrières dites imperméables. Cette interaction multivalente avec les cellules endothéliales améliorera considérablement la délivrance des actifs aux tissus par endocytose orientée, par rapport aux nanovecteurs mono-ligand.

Approche expérimentale.

  1. Synthèse de nanovecteurs-modèles. Des nanoparticules-modèles seront décorées avec deux ligands spécifiques agissant de manière coopérative, inspirés des protéines d'enveloppe du VIH-1 et de Candida albicans. En faisant varier leur taille et la densité de greffage, une bibliothèque de nanoobjets sera ainsi obtenue et caractérisée.
  2. Étude de la relation décoration-activité. L'affinité de liaison avec les co-récepteurs ciblés sera étudiée in vitro, sur un modèle validé de BHE, ainsi que la cinétique de perméabilité et l’efficacité de translocation.
  3. Étude de la relation structure-activité. Dans un deuxième temps, la fluidité nécessaire aux nanosystèmes doublement décorés (via la composition du cœur des nanoparticules) sera étudiée in vitro et corrélée avec des données in vivo pour assurer un transport transcellulaire optimisé.

Prise de fonction :

06/09/2021

Nature du financement

Autre financement public

Précisions sur le financement

assuré pour 3 ans via une subvention du CRSNG (Conseil de Recherches en Sciences Naturelles et Génie du Canada). 20,000 $ par an sous forme de bourse d’étude. La personne retenue doit par ailleurs s’engager à postuler à tous les concours de bourse d’étude pertinents à son projet. Ainsi le montant annuel pourrait se trouver bonifier selon l’obtention de bourses d’étude. Les plus : • Après accord du superviseur, possibilité de contribuer activement à l’enseignement (tutorat de laboratoire, cours-conférences, surveillance d’examen, etc), ce qui assure un revenu supplémentaire et une expérience pédagogique non négligeables. • Possibilité de suivre des cours de perfectionnement (rédaction scientifique, demande de bourse, anglais, etc) offerts à l’université de Montréal. • Une codirection avec un laboratoire de l’INSERM (Bordeaux, France) est très possible. Un séjour scientifique de plusieurs semaines est envisagé (avec financement supplémentaire).

Présentation établissement et labo d'accueil

Université de Montréal

Équipe d’accueil :

Le Laboratoire de Nanotechnologies Pharmaceutiques (LNP) s’intéresse à concevoir des nanoformulations d’actifs thérapeutiques ou diagnostiques destinées à améliorer le franchissement des barrières biologiques les plus complexes. Une emphase importante est mise sur la compréhension de la relation nanostructure physicochimique – interactions cellulaires, afin d’élucider les mécanismes de translocation des nanomédicaments.

Dans ce contexte, le LNP développe des nanovecteurs polymériques ou biopolymériques et détermine leurs caractéristiques physicochimiques. En parallèle, nous mettons au point et validons des modèles in vitro de barrières (comme la barrière hémato-encéphalique par exemple), afin de tester la toxicité, la perméabilité et la translocation des nanovecteurs conçus. En collaboration, nous étudions la nanotoxicité de nos particules chez le poisson-zèbre.

 

Techniques utilisées couramment au LNP :

  • Physicochimie : nanoformulations (nanoprécipitation, gélation ionique, simple et double émulsion), DLS/ELS (Malvern Nanosizer, Brokehaven Omni), SMLS (Turbiscan), HPLC-UV, LC-MS/MS, pHmétrie, lyophilisation, études de stabilité, purification (dialyse statique ou dynamique, TFF, centrifugation).
  • Biologie cellulaire : culture cellulaire de cellules primaires et immortalisées, essais de viabilité cellulaire (MTS, LDH, DNA laddering), perméabilité, translocation.
  • Biologie moléculaire : FACS, microscopie à fluorescence, qPCR.

Intitulé du doctorat

Doctorat en sciences pharmaceutiques ou sciences biomédicales

Pays d'obtention du doctorat

Canada

Etablissement délivrant le doctorat

Université de Montréal

Ecole doctorale

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Profil du candidat

Le/la canditat/e :

Titulaire d’un MSc, diplôme d’ingénieur (ou équivalent) récent dans les domaines de la chimie organique, chimie des polymères, ingénierie des biomatériaux, nanotechnologies, ou tout domaine pertinent au projet.

Expériences de stages longs (> 6 mois) en laboratoire de recherche. Total cumulé de 12 mois ou plus.

Intérêt marqué pour l’interface chimie-biologie.

Bon niveau d’anglais lu, écrit, parlé.

Attention : les candidats d’origine étrangère sont les bienvenus. Toutefois ils doivent être conscients des frais de scolarité plus élevés que pour les citoyens québécois et français. Des bourses d’exemption existent. Il appartient aux candidat.e.s de vérifier leur éligibilité.

30/06/2021
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