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Polluants perturbateurs endocriniens et récepteur PXR du poisson zèbre : évaluation des réponses biologiques à l’aide de modèles in vitro et in vivo chez le poisson zèbre

ABG-93725 Sujet de Thèse
25/09/2020 < 25 K€ brut annuel
INERIS
Verneuil en halatte - Les Hauts de France - France
Polluants perturbateurs endocriniens et récepteur PXR du poisson zèbre : évaluation des réponses biologiques à l’aide de modèles in vitro et in vivo chez le poisson zèbre
  • Ecologie, environnement
  • Biologie
Poisson zèbre, perturbateurs endocriniens, métabolisme, bioessais in vitro et in vivo

Description du sujet

Contexte et objectif de la thèse

Les perturbateurs endocriniens (PE) représentent une vaste famille de contaminants environnementaux dont les effets sur la reproduction ont fait l’objet de nombreux travaux ces vingt dernières années. L’implication des PE dans l’augmentation de maladies métaboliques, du diabète et de l’obésité fait l’objet d’une attention plus récente. L’hypothèse selon laquelle certains PE pourraient rendre compte de ces pathologies (et pourraient donc être plus spécifiquement appelés ‘Perturbateurs Métaboliques') est supportée par un ensemble de données expérimentales ainsi que par des études épidémiologiques qui suggèrent un lien entre l’exposition des organismes à certains PE et la perturbation de processus métaboliques (lipidogenèse/lipolyse, adipogenèse) et le développement de l’obésité. Ces constats motivent le développement de travaux de recherche visant à développer et à valider des tests permettant de détecter et d’évaluer les effets biologiques de PE agissant sur le métabolisme et l’obésité qui font actuellement défaut.

Enjeux scientifiques

Les résultats actuellement disponibles démontrent que certaines substances altèrent les processus métaboliques normaux par l'interaction avec des régulateurs métaboliques protéiques de la superfamille des récepteurs nucléaires tels que le récepteur des rétinoïdes X (RXR) et les récepteurs activés par les proliférateurs du péroxysomes (PPAR) dont les implications dans l’adipogenèse et le métabolisme des glucides, des lipides et du cholestérol ont été bien étudiées (revue de Maradonna et Carnevalli, 2018). La recherche d’autres mécanismes d’action des perturbateurs endocriniens sur des altérations de processus métaboliques normaux constitue un enjeu important tant sur le plan scientifique que dans une perspective réglementaire.

Le récepteur du prégnane X (PXR), principalement exprimé dans le foie et l'intestin, est un récepteur nucléaire qui détecte une grande variété de médicaments, de xénobiotiques et de composés endogènes. Le PXR a été initialement défini comme un récepteur des xénobiotiques qui régule l'expression des enzymes de phase I, II et des transporteurs métabolisant les médicaments. Des études ultérieures ont montré que le PXR régule des fonctions beaucoup plus diverses, allant du métabolisme des médicaments à la détoxification des acides biliaires, de l'homéostasie des glucocorticoïdes, des minéralocorticoïdes et des androgènes. Plus récemment, des travaux ont démontré un rôle du PXR dans la pathogenèse de l'obésité (Spruiell et al., 2014, Zhao et al., 2017), la délétion de l’expression du PXR atténuant l’obésité induite par l’alimentation (He et al., 2013).

Une autre caractéristique du récepteur PXR réside dans les différences structurales majeures du récepteur entre différentes espèces de vertébrés qui ont été rapportées au niveau moléculaire. Il s’agit par exemple de différences d’affinités de ligands par les récepteurs PXR exprimés par l’homme ou les poissons. Ainsi, des affinités plus importantes pour certains ligands exogènes sont-elles rapportées pour le récepteur PXR de poisson zèbre comparativement au PXR humain, suggérant un danger accru pour les espèces aquatiques. Cependant, chez les poissons, les voies de signalisation médiées par le PXR sont moins bien connues comparativement à l’homme et il est actuellement difficile de statuer sur les effets (éco)toxicologiques induits par des ligands de ce PXR particulier.

L’objectif de cette thèse vise donc à renseigner les voies de signalisations dérégulées par des ligands environnementaux du récepteur PXR à l’aide de modèles in vitro et in vivo chez une espèce modèle, le poisson zèbre (Danio rerio). Il s’agira en particulier d’étudier l’expression d’un ensemble de gènes endogènes dans des cellules hépatiques (lignée cellulaire ZFL, culture primaire d’hépatocytes de poisson zèbre) et chez des embryons de poisson zèbre et d’en évaluer les effets sur les fonctions métaboliques hépatiques en particulier. L’originalité du travail résidera dans la caractérisation des réponses induites par imagerie in vivo en fluorescence chez l’embryon à l’aide de deux lignées de poissons zèbres transgéniques nouvellement développées exprimant des rapporteurs fluorescents sous le contrôle de gènes PXR-sensibles. Ce travail sera mené en s’intéressant à un ensemble de ligands environnementaux qui a été défini dans le cadre du projet OBERON. Les réponses obtenues dans les modèles spécifiques de poisson zèbre seront mis au regard des effets obtenus dans des modèles de vertébrés mammaliens (e.g., cultures primaires d’hépatocytes humains et de souris) afin de déterminer si le modèle de poisson zèbre peut constituer une alternative potentielle intéressantes aux modèles mammaliens et/ou si ces nouveaux outils peuvent répondre à des enjeux en termes de criblage d’activités de substances dans un contexte écotoxicologique.

Enjeux opérationnels

Le développement de nouveaux modèles et d’approches intégratives pour détecter et évaluer les perturbateurs endocriniens constituent des enjeux d’actualité clairement identifiés dans les stratégies nationales (SNPE2) et internationales (CE, OCDE). Le projet de thèse s’inscrit dans le projet H2020 OBERON dont l’objectif est de répondre à ces attentes en termes de développement de tests pour évaluer les substances agissant sur les désordres métaboliques

Prise de fonction :

01/01/2021

Nature du financement

Autre financement privé

Précisions sur le financement

CDD

Présentation établissement et labo d'accueil

INERIS

Institut National de l'Environnement Industriel et des Risques 

Direction des Risques Chroniques 

Unité d'écotoxicologie in vitro et in vivo

Profil du candidat

Toxicologie, Ecotoxicologie, Biologie cellulaire, moléculaire

Date limite de candidature

31/10/2020
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