Dynamique et roles des protéines Neuroligine1/GluD1 dans la balance excitation/inhibition // Dynamics and roles of proteins Neuroligine1/GluD1 in excitation/inhibition balance

L'équilibre entre excitation et inhibition synaptiques (E/I) est crucial pour le fonctionnement cérébral, et sa perturbation est associée aux troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux. Neuroligin1 (NLGN1) et GluD1 sont deux protéines post-synaptiques clés impliquées dans la synaptogenèse et la plasticité synaptique, formant toutes deux des complexes trans-synaptiques avec les neurexines présynaptiques (NRX). NLGN1 est une protéine d'adhésion et GluD1 est un membre de la famille des récepteurs delta ionotropes du glutamate. Des mutations des gènes codant pour NLGN1 et GluD1 sont associées à l'autisme et à la déficience intellectuelle. NLGN1 et GluD1 régulent les synapses excitatrices et inhibitrices, soulignant leur rôle dans l'équilibre E/I pendant la plasticité synaptique. Malgré leur importance, le rôle des NLGN1 et GluD1 dans la régulation de l'équilibre E/I à l'échelle nanométrique synaptique et sur la façon dont les cellules intègrent les voies NLGN1/NRX et GluD1/NRX restent mal connus. En utilisant des techniques avancées de microscopie à super-résolution, d'électrophysiologie et d'outils moléculaires, ce projet vise à déterminer comment NLGN1 et GluD1 régulent dynamiquement l'organisation et la fonction des synapses, tant excitatrices qu'inhibitrices. Il sera co-dirigé par Ludovic Tricoire et Sabine Levi (Team the dynamic synapse, ESPCI Paris) en collaboration avec Mathieu Letellier (Team Mechanisms of Adaptive Processes in brain circuits, IINS Bordeaux). L'organisation de ces synapses sera étudiée au cours de protocoles de plasticité homéostatique et hebbienne. Les expériences feront appel à des modèles de souris knock-in développés au laboratoire avec des protéines endogènes GluD1 et NLGN1 marquées par HA et biotine respectivement pour étudier leur distribution à l'échelle nanométrique et leur dynamique de diffusion, ainsi que l'impact de mutations pathologiques, telles que la variante GluD1R161H, sur la plasticité synaptique et l'équilibre E/I. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui régulent l'excitation et l'inhibition synaptiques, contribuant ainsi à une meilleure compréhension des fonctions cérébrales et de leur dérèglement dans les maladies.
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The balance between synaptic excitation and inhibition (E/I) is crucial for brain function, and its disruption is strongly linked to psychiatric and neurodevelopmental disorders. Neuroligin1 (NLGN1) and GluD1 are two key post-synaptic proteins involved in synaptogenesis and synaptic plasticity both forming trans-synaptic complexes with presynaptic neurexins (NRX). NLGN1, is a adhesion protein, while GluD1 is a member of the delta ionotropic glutamate receptor family, and mutations in the NLGN1 and GluD1 encoding genes are associated with autism and intellectual disability. Interestingly both NLGN1 and GluD1 have been shown to influence excitatory and inhibitory synapses, highlighting their roles in modulating E/I balance during synaptic plasticity. Despite their importance, the role of NLGN1 and GluD1 in regulating E/I balance at a synaptic nanoscale level and how cells integrate the NLGN1/NRX and GluD1/NRX pathways remain unclear. Using advanced techniques of super-resolution microscopy, electrophysiology, and molecular tools, the project aims at determining how NLGN1 and GluD1 dynamically regulate synapse organization and function at both excitatory and inhibitory synapses. This project will be co-directed by Ludovic Tricoire and Sabine Levi (Team the dynamic synapse, ESPCI Paris) in collaboration with Mathieu Letellier (Team Mechanisms of Adaptive Processes in brain circuits, IINS Bordeaux). The organization of these synapses will be studied during protocols of both homeostatic and Hebbian plasticity. The experiments will employ knock-in mouse models they developed with HA- and biotin-tagged endogenous GluD1 and NLGN1 proteins respectively to investigate their nanoscale distribution and diffusion dynamics, and the impact of pathological mutations, such as the GluD1R161H variant, on synaptic plasticity and E/I balance. This project will clarify our understanding of the molecular mechanisms regulating synaptic excitation and inhibition, contributing to broader insights into brain function and its dysregulation in disease.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://www.ibps.sorbonne-universite.fr/fr/Recherche/centre-de-neuroscience-sorbonne-universite-neuro-su/synaptic-and-neuroenergetic-networks

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIM (Sciences, Ingénierie, Médecine)

158 Cerveau, cognition, comportement

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