Conception, synthèse et vectorisation de chalcones et dérivés multi-cibles pour une activité anticancéreuse // Design, synthesis and vectorization of multi-target chalcones and derivatives for anticancer activity

Depuis de nombreuses années, le Laboratoire LABCiS, par ses compétences en chimie et biologie, travaille à la conception de molécules anticancéreuses et à la compréhension de leur mécanisme d'action.

Les chalcones, issues la famille des flavonoïdes, sont des composés naturels très répandus dans le règne végétal. Elles sont constituées de deux cycles aromatiques séparés par une cétone α,β-insaturée. Elles présentent une activité anticancéreuse démontrée par de nombreux travaux, via différents mécanismes d'action comme l'inhibition de la formation des microtubules par interaction avec la tubuline ou l'inhibition des topoisomérases. Par ailleurs, les chalcones, grâce à leur motif énone, peuvent être des intermédiaires dans la synthèse d'une multitude de composés hétérocycliques, d'où la possibilité de diversifier notre chimiothèque.

Actuellement, une nouvelle stratégie thérapeutique est en pleine expansion, basée sur le concept de molécules multi-cibles. Classiquement, un médicament contient une molécule ayant un effet spécifique recherché. Les protocoles antinéoplasiques se basent généralement sur une association de plusieurs médicaments qui a pour objectif d'augmenter l'activité anticancéreuse, mais qui peut entraîner aussi l'apparition d'effets indésirables. L'intérêt d'une petite molécule multi-cibles est d'avoir un effet synergique en limitant généralement les effets secondaires.

Pour augmenter la sélectivité des molécules anticancéreuses, plusieurs stratégies de vectorisation sont utilisées au sein de LABCiS, notamment le ciblage actif via le couplage à un motif polyaminé, le besoin en polyamines étant accru dans les cellules cancéreuses.
Depuis quelques années, une nouvelle stratégie de vectorisation est apparue, basée sur des conjugués anticorps-cytotoxique (ADC : antibody-drug conjugate), l'anticorps monoclonal jouant le rôle de vecteur vers des cibles moléculaires connues. Ainsi, le trastuzumab-emtansine KADCYLA® a été développé pour le traitement du cancer du sein HER2+ et la conception de nouveaux ADC est d'actualité. Les cytotoxiques sont souvent des inhibiteurs puissants de la polymérisation de la tubuline ou des topoisomérases.

Notre projet aura deux objectifs :
1. Développement de chalcones et de dérivés avec une activité multi-cibles ; dans un premier temps, tubuline et topoisomérases seront concernées, puis d'autres cibles pourront être envisagées (telles que les récepteurs à l'EGF ou diverses kinases).
2. Vectorisation des composés les plus actifs avec des anticorps monoclonaux ou avec des polyamines.

Dans cette optique, le doctorant sera en charge de la synthèse et de la caractérisation d'une série de chalcones et de molécules dérivées qui feront l'objet d'une évaluation biologique in vitro sur des cellules cancéreuses, puis sur les cibles pré-citées pour les composés les plus actifs. Concernant l'activité antiproliférative in vitro, le doctorant pourra être formé à la culture cellulaire afin d'acquérir une autonomie vis-à-vis de ce test biologique. Par ailleurs, le doctorant devra s'impliquer dans les discussions autour de l'étude de modélisation moléculaire des composés synthétisés et autour des résultats des évaluations pharmacologiques sur les cibles identifiées.
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For many years, the LABCiS laboratory, through its expertise in chemistry and biology, has been working to design anticancer molecules and understand their mechanism of action.

Chalcones, from the flavonoid family, are natural compounds widely distributed in the plant kingdom. They consist of two aromatic rings linked by an α,β-unsaturated ketone. They exhibit anticancer activity, demonstrated by numerous studies, via various mechanisms of action such as inhibition of microtubule formation through interaction with tubulin or inhibition of topoisomerases. Furthermore, chalcones, thanks to their enone moiety, can be intermediates in the synthesis of a multitude of heterocyclic compounds, thus providing the opportunity to diversify our chemical library.

Currently, a new therapeutic strategy is rapidly expanding, based on the concept of multi-target molecules. Traditionally, a drug contains a molecule with a specific desired effect. Antineoplastic protocols are generally based on a combination of several drugs aimed at increasing anticancer activity, but this can also lead to the appearance of adverse effects. The advantage of a multi-target small molecule is that it has a synergistic activity while generally limiting side effects.

To increase the selectivity of anticancer molecules, several vectorization strategies are used within LABCiS, including active targeting via coupling to a polyamine moiety, as the need for polyamines is increased in cancer cells.
In recent years, a new vectorization strategy has emerged, based on antibody-cytotoxic conjugates (ADCs), with the monoclonal antibody acting as a vector towards known molecular targets. Thus, trastuzumab-emtansine KADCYLA® was developed for the treatment of HER2+ breast cancer and the design of new ADCs is expanding. Cytotoxics are often potent inhibitors of tubulin polymerization or topoisomerases.

Our project will have two objectives:
1. Development of chalcones and derivatives with multi-target activity; initially, tubulin and topoisomerases will be concerned, with other targets (such as EGF receptors) later considered.
2. Vectorization of the most active compounds with monoclonal antibodies or polyamines.

With this in mind, the doctoral student will be responsible for the synthesis and characterization of a series of chalcones and derivative molecules, which will be subject to in vitro biological evaluation on cancer cells and then on the aforementioned targets for the most active compounds. Regarding in vitro antiproliferative activity, the PhD student may be trained in cell culture to gain autonomy in this biological assay. In addition, he/she will have to be involved in discussions around the molecular modeling study of the synthesized compounds and around the results of the pharmacological evaluations on the identified targets.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Limoges

652 Biologie, Chimie, Santé

Nous recherchons un(e) étudiant(e) très motivé(e) par la recherche en chimie médicinale, ayant validé son master 2 recherche en chimie médicinale et/ou chimie organique. Le(la) candidat(e) devra faire preuve de curiosité scientifique, aussi bien vis-à-vis du travail de synthèse que dans le contexte biologique en lien avec la conception de composés multicibles. Il(elle) devra aussi montrer un sens de l'organisation, savoir prendre des initiatives et travailler en équipe et enfin présenter de bonnes capacités rédactionnelles et didactiques. Les compétences recherchées s'articulent autour de savoir-faire en termes de recherche bibliographique, de méthodes de synthèse et de purification, d'analyse structurale (RMN, spectrométrie de masse).
We are seeking a highly motivated research student in medicinal chemistry, who has completed a Master's degree in medicinal chemistry and/or organic chemistry. The candidate should demonstrate scientific curiosity, both in terms of synthetic work and in the biological context related to the design of multi-target compounds. He/she should also demonstrate organizational skills, the ability to take initiative and work in a team, and good writing and teaching skills. The desired skills include expertise in bibliographic research, synthesis and purification methods, and structural analysis (NMR, mass spectrometry).