Dialogue muscle-cerveau : rôle des myokines dans l'amélioration de la santé cérébrovasculaire

Au cours de ces dernières années, de nombreuses études ont mis en évidence le lien étroit entre la santé cardiovasculaire et la santé cérébrale. Au niveau cérébral, on sait que la neurotrophine brain-derived neurotrophic factor (BDNF) joue un rôle prépondérant dans la neurogenèse, la plasticité synaptique, l'angiogenèse et exerce des effets neuroprotecteurs [1]. Cela se traduit d’un point de vue fonctionnel, par une amélioration des capacités cognitives comme la mémoire ou encore une amélioration de l’humeur. Une des approches non pharmacologiques essentielles pour augmenter les taux de BDNF dans le cerveau est l’exercice physique (EP). A l’heure actuelle, trois grands mécanismes sont à l’origine de la surproduction cérébrale de BDNF en réponse à l'EP : 1) l'augmentation de l'activité neuronale (voie neuronale), 2) l'élévation du débit sanguin cérébral (voie hémodynamique) et 3) la libération d'exerkines par les tissus périphériques (voie endocrine) [2]. Alors que la voie neuronale a été très étudiée, on a longtemps considéré à tort, que le neurone était la source majeure de BDNF dans le cerveau. Cependant, il est également bien connu que lors de la réalisation d’un EP, l’augmentation du flux sanguin produit des forces de cisaillement (shear stress) exercées par le sang sur la paroi endothéliale des vaisseaux stimulant l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS endothelial nitric oxide synthase) et la production endothéliale de BDNF. Notre laboratoire a ainsi été parmi les premiers à établir que l’endothélium cérébral était une source importante de BDNF, représentant environ 50% du BDNF cérébral. Ainsi afin d’explorer spécifiquement le rôle du BDNF endothélial, nous avons développé un modèle de souris avec une délétion conditionnelle de BDNF au niveau des cellules endothéliales (BDNF^ECKO). Les résultats de cette approche révèlent que la délétion du BDNF endothélial se traduit par une dysfonction endothéliale cérébrale, aboutissant à un phénotype anxiodépressif et à des altérations de la mémoire de travail. Plus précisément, l’absence de BDNF endothélial réduit la phosphorylation de la eNOS dans les microvaisseaux cérébraux ainsi que la phosphorylation du récepteur spécifique du BDNF endothélial p-TrkB^Tyr816 (p-Tropomyosin related kinase B^Tyr816), diminue la densité synaptique hippocampique et active la microglie pro-inflammatoire sans variation de l'activité neuronale et de la signalisation neuronale dépendante du BDNF. L’ensemble de ces données établit un lien crucial entre la production endothéliale de BDNF et la fonction cérébrovasculaire [3]. Récemment, un intérêt accru s’est porté sur la voie endocrine à travers le dialogue entre les tissus périphériques et le cerveau, notamment par le biais des muscles squelettiques en contraction, sécrétant dans la circulation sanguine, des molécules appelées myokines. Parmi ces myokines, l’irisine circulante, dérivant du clivage de FNDC5 (Fibronectin type III domain-containing protein 5), une glycoprotéine membranaire de type I, a été reconnue comme un régulateur clé de la production cérébrale de BDNF. Dans notre étude la plus récente, nous avons montré que la production d'irisine était corrélée à l'intensité de l'EP, et que les fibres musculaires de type II constituaient la principale source d'irisine lors de la contraction musculaire [4]. Cependant, le mécanisme par lequel l’irisine stimule la synthèse de BDNF au niveau cérébral reste encore inconnu. L’irisine pourrait, en effet, traverser la barrière hématoencéphalique (BHE) et/ou se lier à des récepteurs endothéliaux de type intégrines. Nous avons ainsi démontré, sur des coupes d’hippocampe, que l'irisine communique au niveau cérébral via les récepteurs intégrines αVβ5, et que le blocage de ces récepteurs inhibe la surproduction hippocampique de BDNF. Par ailleurs, l’irisine semble améliorer la fonction endothéliale en activant la voie de signalisation AMPK/AKT/eNOS/NO. Il est également établi que l’expression et l’activité d’ADAM 10, une enzyme de la famille ADAM (A Disintegrin and Metalloproteinase 10) impliquée dans le clivage de l’irisine, seraient modulées par le BDNF. Dans ce contexte innovant, qui dépasse le paradigme traditionnel centré sur le neurone, l’objectif de cette thèse est de 1) comprendre comment l'irisine améliore la santé cérébrovasculaire, 2) explorer le lien bidirectionnel entre l’irisine et le BDNF. Les expériences seront conduites in vivo à la fois chez les souris mâles BDNF^ECKO, comme modèle de dysfonction endothéliale cérébrale, et des rats WISTAR mâles adultes soumis à différents protocoles d’EP (Modulation de la production de l’irisine en faisant varier l’intensité de l’EP et les types de contractions musculaires) et à des stratégies de blocage de la signalisation irisine-dépendante (Utilisation du cilengitide, antagoniste spécifique de haute affinité pour les intégrines αVβ5 et de l’etaracizumab, un anticorps bloquant ces intégrines). Dans ces conditions, seront étudiés les expressions tissulaires (musculaires et cérébrales) ainsi que les taux circulants de BDNF et de FNDC5/Irisine, afin de démontrer le lien entre ces deux principaux médiateurs des effets centraux de l’EP. Ce projet pourrait contribuer à une meilleure compréhension des effets de l’EP sur la santé cérébrovasculaire en mettant en lumière le rôle crucial de la dualité d’action de l’irisine et du BDNF. Les résultats pourraient avoir des implications importantes pour le développement de programmes d’exercices ciblés pour des populations souffrant de pathologies liées à une dysfonction endothéliale, telles que l'hypertension artérielle, l'arthrite, le diabète de type 2 et l'obésité et qui se caractérisent également par une détérioration des performances cognitives.

Références bibliographiques

1. Korte, M. et al. Proc Natl Acad Sci U S A 92, 8856–8860 (1995).

2. Cefis, M. et al. Front Mol Neurosci 16, 1275924 (2023)

3. Marie C. et al. J Cereb Blood Flow Metab 38, 935-949 (2018)

4. Leger, C. et al. Int J Mol Sci 25, 1213 (2024)

Université de Bourgogne Europe

Laboratoire d'accueil : CAPS

- connaissances et compétences requises

La ou le candidat devra maîtriser les techniques suivantes :

Techniques de biologie moléculaire et biochimie : Homogénéisation de tissus, dosages protéiques, Western blot, ELISA, mesure d’activités enzymatiques, RT-qPCR.

Techniques histologiques : Immunomarquage sur coupes de tissus (microscopie optique et à épifluorescence).

Expérimentation animale : Techniques de contention, injection sous-cutanée et intrapéritonéale, prélèvement de tissus.