Caractérisation moléculaire et fonctionnelle des arythmies dans un modèle murin de laminopathie // Molecular and functional characterisation of arrhythmias in a mouse model of laminopathy

Les cardiomyopathies sont des maladies cardiaques héréditaires associées à un risque élevé d'insuffisance cardiaque et d'arythmies ventriculaires malignes, représentant une cause majeure de transplantation cardiaque et de mort subite chez les jeunes patients. Parmi elles, les laminopathies, causées par des mutations du gène LMNA codant pour les lamines A/C, sont impliquées dans 5 à 10 % des cardiomyopathies dilatées et associées à un risque de mort subite atteignant 50 % dans certaines cohortes. Actuellement, aucun traitement spécifique n'existe, soulignant l'importance de modèles expérimentaux pour élucider les mécanismes sous-jacents et développer de nouvelles approches thérapeutiques. Le modèle murin LmnaH222P/H222P, reproduisant la mutation H222P identifiée dans la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, présente un phénotype mimant la pathologie humaine et une susceptibilité accrue aux arythmies. L'inflammation chronique dans ces cardiopathies active la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), favorisant un environnement pro-fibrotique qui contribue à la progression de la maladie. L'EMT représente ainsi une cible thérapeutique potentielle. Des études ont montré qu'un inhibiteur de la déméthylase-1 spécifique de la lysine (LSD1) prévient la cardiomyopathie dilatée dans ce modèle, mais son impact sur les arythmies n'a pas encore été exploré. Ce projet vise à évaluer l'effet du traitement par un inhibiteur de LSD1 sur les troubles du rythme dans le modèle LmnaH222P/H222P en combinant plusieurs approches : i) l'analyse de la susceptibilité aux arythmies par stimulation électrique programmée in vivo chez des souris traitées ou non ; ii) la caractérisation ex vivo des potentiels d'action et des flux calciques par cartographie optique dans des cœurs isolés perfusés avec des fluorophores sensibles au voltage et au calcium ; iii) une analyse tissulaire et moléculaire de l'inflammation et de la fibrose sur les cœurs explantés. Nous anticipons que l'inhibition de LSD1 réduira l'inflammation et la fibrose, améliorera la fonction électrophysiologique cardiaque et restaurera les propriétés du système de conduction, permettant ainsi une meilleure compréhension du lien entre inflammation, fibrose et arythmies. Ces résultats pourraient ouvrir la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes pour la dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss et d'autres cardiomyopathies laminaires.
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Cardiomyopathies are hereditary cardiac diseases associated with a high risk of heart failure and malignant ventricular arrhythmias, representing a major cause of heart transplantation and sudden death in young patients. Among them, laminopathies, caused by mutations in the LMNA gene encoding Lamin A/C, are implicated in 5 to 10% of dilated cardiomyopathies and are associated with a sudden death risk of up to 50% in certain cohorts. Currently, no specific treatment exists, highlighting the importance of experimental models to elucidate underlying mechanisms and develop new therapeutic approaches. The LmnaH222P/H222P mouse model, which reproduces the H222P mutation identified in Emery-Dreifuss muscular dystrophy, exhibits a phenotype mimicking the human pathology and an increased susceptibility to arrhythmias. Chronic inflammation in these cardiomyopathies activates the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT), promoting a pro-fibrotic environment that contributes to disease progression. EMT is therefore a promising therapeutic target. Previous studies have shown that an inhibitor of lysine-specific demethylase 1 (LSD1) prevents dilated cardiomyopathy in this model, but its impact on arrhythmias has not yet been explored. This project aims to evaluate the effect of LSD1 inhibition on rhythm disorders in the LmnaH222P/H222P model using multiple approaches: (i) assessment of arrhythmia susceptibility through in vivo programmed electrical stimulation in treated and untreated mice; (ii) ex vivo characterization of action potentials and calcium fluxes via optical mapping in isolated hearts perfused with voltage- and calcium-sensitive dies; and (iii) tissue and molecular analysis of inflammation and fibrosis in explanted hearts. We anticipate that LSD1 inhibition will reduce inflammation and fibrosis, improve cardiac electrophysiological function, and restore conduction system properties, thereby enhancing our understanding of the link between inflammation, fibrosis, and arrhythmias. These findings could pave the way for innovative therapeutic strategies for Emery-Dreifuss muscular dystrophy and other Lamin-associated cardiomyopathies.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral - SU

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Pas de candidat(e) pressenti(e). Compétences recherchées: - Rigueur scientifique et expérimentale, - Qualités relationnelles, esprit d'équipe, vous serez amené à interagir quotidiennement avec d'autres membres de l'équipe, - Dynamique, organisé, sens de l'initiative, - Expérience pratique d'expérimentation animale serait un plus
No candidate has been identified. Skills required: - Scientific and experimental rigour, - Interpersonal skills, team spirit, you will be required to interact with other team members on a daily basis, - Dynamic, organised, initiative, - Practical experience of animal experimentation would be a plus