Rôle du tissu adipeux au cours de la cachexie associée aux cancers // Implication of the adipose tissue during cancer associated cachexia

La cachexie est un syndrome métabolique sévère qui touche près de 50% des patients atteints de cancer. Elle se caractérise par une perte progressive et irréversible de la masse musculaire et des réserves lipidiques, non compensable par une augmentation des apports nutritionnels ainsi que d'une profonde modification du métabolisme. A un stade avancé, la cachexie entraine le décès de la majorité des patients. Pourtant, aucun outil de diagnostic précoce ni traitement efficace n'existe à ce jour. Comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à cette maladie, responsables notamment de l'atrophie du tissu adipeux et des muscles squelettiques, constitue donc un enjeu majeur de santé publique.
Dans ce projet de thèse, nous proposons d'exploiter le modèle drosophile (Drosophila melanogaster) pour décrypter les mécanismes moléculaires responsables de la dégradation des tissus périphériques (tissus adipeux et muscles squelettiques) en présence d'une tumeur à distance. Plus spécifiquement, l'étude se concentrera sur l'impact de la cachexie sur le tissu adipeux, ou corps gras) un organe central du métabolisme de la drosophile qui stocke les sucres, protéines et lipides, et assure également une fonction endocrine essentielle.
Des analyses transcriptomiques et protéomiques réalisées au laboratoire ont déjà permis d'identifier des gènes candidats potentiellement impliqués dans l'atrophie du corps gras et des muscles squelettiques. Ce projet de thèse vise à caractériser leur rôle dans la progression de la cachexie et les interactions entre tissus, en se concentrant sur la glycolyse et la voie de signalisation TOR, deux mécanismes clés mis en évidence dans nos travaux préliminaires.
Pour cela, l'étudiant(e) exploitera une combinaison d'approches génétiques, moléculaires, cellulaires et biochimique :
-Génétique de la drosophile : RNAi inductibles tissu-spécifiquement, mutants, lignées gain de fonction, CRISPR
-Biologie moléculaire : RNA-seq, ChIP-Seq, CUT&RUN
-Biologie cellulaire ; microscopie à fluorescence confocale et épifluorescence
-Biochimie : identification et dosage de métabolites, protéines et hormones dans l'hémolymphe.

Ce projet permettra d'identifier de nouveaux gènes dérégulés dans le tissu adipeux en réponse à une tumeur à distance et d'élucider leur rôle dans la cascade d'évènements conduisant à l'atrophie musculaire. En combinant plusieurs approches, ce travail ouvrira de nouvelles perspectives sur les mécanismes fondamentaux de la cachexie, avec un potentiel transposable aux modèles mammifères et, à terme, aux patients atteints de cancer.
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Cachexia is a severe metabolic syndrome that affects nearly 50% of cancer patients. It is characterised by a progressive and irreversible loss of muscle mass and lipid reserves, which cannot be compensated for by increased nutritional intake, alongside profound metabolic alterations. At an advanced stage, cachexia leads to the death of most patients. Yet, no early diagnostic tool or effective treatment exists to date. Understanding the cellular and molecular mechanisms underlying this condition, particularly those responsible for adipose tissue and skeletal muscle atrophy, therefore represents a major public health challenge. In this PhD project, we propose to utilise the Drosophila melanogaster model to decipher the molecular mechanisms responsible for the degradation of peripheral tissues (adipose tissue and skeletal muscles) in the presence of a distant tumour. More specifically, the study will focus on the impact of cachexia on adipose tissue, also known as the fat body, a central metabolic organ in Drosophila that stores sugars, proteins, and lipids, while also serving an essential endocrine function.
Transcriptomic and proteomic analyses conducted in the laboratory have already identified candidate genes that may be involved in the atrophy of the fat body and skeletal muscles. This PhD project aims to characterise their role in the progression of cachexia and the interactions between tissues, with a particular focus on glycolysis and the TOR signalling pathway, two key mechanisms highlighted in our preliminary studies.
To achieve this, the student will use a combination of genetic, molecular, cellular and biochemical approaches:
Drosophila genetics: tissue-specific inducible RNAi, mutants, gain-of-function lines, CRISPR, etc.
-Molecular biology: RNA-seq, ChIP-Seq, CUT&RUN
-Cell biology; confocal and epifluorescence fluorescence microscopy
-Biochemistry: identification and assay of metabolites, proteins and hormones in haemolymph.

This project will identify new genes deregulated in adipose tissue in response to a remote tumour and elucidate their role in the cascade of events leading to muscle atrophy. By combining several approaches, this work will open up new perspectives on the fundamental mechanisms of cachexia, with the potential to be transposed to mammalian models and, ultimately, to cancer patients.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Montpellier

168 Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé

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