Étude d'une nouvelle interaction entre les voies de signalisation p53 et Hippo dans les cancers // Investigating a new crosstalk between the p53 & Hippo pathways in cancers

Dans les cellules normales ou cancéreuses, les voies de signalisation sont intégrées pour produire des réponses et des comportements coordonnés. L'intégration des voies de signalisation se produit souvent au niveau des nœuds de communication croisée, par exemple lorsque des composants des voies de signalisation interagissent ou se régulent mutuellement. Concernant le cancer, ces nœuds de communication représentent des opportunités pour comprendre comment les cellules cancéreuses reconfigurent rapidement et adaptent les réseaux de signalisation. Ils offrent également des cibles thérapeutiques intéressantes pour dissocier les voies et modifier la 'logique' du réseau, dans l'espoir d'éliminer les cellules cancéreuses.
Les voies p53 de 'réponse au stress' et Hippo de 'suppression tumorale' sont fréquemment affectées dans les cancers. La voie Hippo est une cascade de kinases qui contrôle la prolifération et la croissance en régulant l'activité des activateurs transcriptionnels YAP et TAZ. p53 est un facteur de transcription qui contrôle l'arrêt du cycle cellulaire, la sénescence et l'apoptose en réponse à divers stress, tels que les dommages à l'ADN. À ce jour, quelques nœuds de communication entre ces voies ont été décrits, bien que les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués restent incomplets. Dans le laboratoire, nous avons découvert de nouvelles interactions physiques entre des membres des voies Hippo et p53. Le projet consiste à caractériser biochimiquement ces interactions et à explorer leurs conséquences fonctionnelles dans des lignées cellulaires cancéreuses humaines.

Nous réalisons actuellement une étude biochimique approfondie pour cartographier précisément les domaines d'interaction et tester si cette interaction peut être modulée par des cofacteurs connus des voies Hippo et p53. Grâce à des approches de profilage “omiques”, nous examinerons si les voies p53 et Hippo peuvent influencer mutuellement leur activité transcriptionnelle (RNA-Seq / ATAC-Seq / immunoprécipitation de la chromatine - ChIP). En parallèle, nous avons généré de nouvelles lignées cellulaires mutantes (knock-out par Crispr) et nous analyserons les conséquences fonctionnelles de cette interaction sur les résultats des voies Hippo et p53 (prolifération / état souche / apoptose / sénescence / résistance). En collaboration avec des équipes expertes, nous étudierons ensuite l'implication fonctionnelle du dialogue Hippo/p53 dans des modèles murins.

Ce travail permettra ainsi de caractériser un nouveau dialogue moléculaire entre les voies Hippo et p53 et d'en comprendre les implications fonctionnelles. Il contribuera également à la conception d'expériences futures pour explorer la possibilité de mieux cibler les cellules cancéreuses.
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In normal or cancer cells, signaling pathways are integrated to achieve coordinated responses and behaviors. The integration of signaling pathways often occurs at the level of nodes of cross talks, for instance when signaling pathway components interact or regulate each other. With respect to cancer, these cross-talk nodes represent opportunities to understand how cancer cells rewire quickly and adapt signaling networks, but also offer attractive druggable targets to decouple pathways and alter the network “logic” hopefully killing cancer cells.
The p53 “stress-response” and the Hippo “tumor suppressor” pathways are frequently affected in cancers. The Hippo pathway consists in a cascade of kinases controlling proliferation and growth by regulating the activity of the transcriptional activators YAP and TAZ. p53 is a transcription factor controlling cell cycle arrest, senescence, and apoptosis in response to different insults such as DNA damage. To date, a few nodes of cross talks have been described between them, even though the molecular and cellular mechanisms implicated remain incomplete. In the lab, we have uncovered new physical interactions between members of the Hippo and P53. The project consists in the biochemical characterization of these interactions and in the exploration of their functional consequences in human cancer cell lines.

We are currently performing a comprehensive biochemical study to finely map the domains of interaction and we will test whether it can be modulated by known Hippo and P53 cofactors. Using “omics” profiling we will investigate whether P53 and Hippo pathways can influence each other transcriptional activity (RNA-Seq / ATAC-Seq / chromatin immunoprecipitation - ChIP). In parallel, we have generated new mutant cell lines (knock-out by Crispr) and will investigate the functional consequences of this new interaction on the Hippo and p53 pathways outcomes (proliferation / stemness / apoptosis / senescence / resistance). In collaboration with expert teams, we will then investigate in mouse models the functional implication of the Hippo/P53 cross-talk.

This work will thus characterize a new Hippo/p53 cross-talk and give insights into its functional implications. It would thus help design future experiments to investigate the possibility to better target cancer cells.
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Début de la thèse : 01/10/2025

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

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Université de Montpellier

168 Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé

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