Etude de la dysplasie broncho-pulmonaire chez le prématuré : recherche de cibles thérapeutiques. // Study of the bronchopulmonary dysplasia in premature newborns: search for therapeutic target.

La dysplasie bronchopulmonaire (DBP), avec une incidence entre 48 et 68%, est la principale maladie respiratoire chronique du nouveau-né grand prématuré et est causée par l'oxygénothérapie (stress oxydatif) et la ventilation mécanique nécessaires à la survie du prématuré. La DBP se caractérise par une altération de la croissance vasculaire et alvéolaire pulmonaires s'accompagnant d'une inflammation et d'un stress oxydant et pouvant se compliquer par une hypertension pulmonaire (HTP) induisant une mort prématurée par défaillance cardiaque. L'HTP se caractérise par une inflammation, un remodelage artériel pulmonaire, une hyperréactivité responsable d'un remodelage et de dysfonctionnements cardiaques. Du fait de l'évolution de la société et des progrès médicaux, les grands prématurés sont de plus en plus nombreux et plusieurs études montrent une corrélation entre la DBP et l'apparition de maladies respiratoires et cardiovasculaires dont l'HTP chez l'adulte faisant de la DBP un véritable problème de santé publique. Or, il n'existe pas de traitement spécifique de la DBP actuellement.
Les objectifs de cette thèse sont donc d'identifier de nouveaux outils thérapeutiques ciblant le poumon (cellules d'artères pulmonaires et alvéolaires) et les cardiomyocytes dans un modèle de DBP chez le rat nouveau-né (DBP induite par l'hyperoxie (Hpx)). Des cellules pulmonaires humaines fœtales soumises à l'Hpx seront utilisées. En fonction des cibles identifiées, des souriceaux transgéniques pourront aussi être utilisés.
Plus spécifiquement, dans un premier temps, une étude transcriptomique sans à priori sera réalisée. Le rôle de la ou des cibles identifiées sera étudié sur le remodelage, l'inflammation, le stress oxydant et la réactivité artérielle pulmonaire. Des outils pharmacologiques pourront permettre l'étude de ces cibles. Une stratégie d'adenovirus in vivo pourra aussi être utilisée pour sur-exprimer ou sous-exprimer la ou les cibles thérapeutiques identifiées.
La contraction des vaisseaux sera mesurée grâce à un artériographe. La réactivité/signalisation calcique des cardiomyocytes sera évaluée simultanément par le système ionoptix. Le stress oxydant sera mesuré par résonance paramagnétique des électrons et sondes fluorescentes (mitosox et amplex red par microscopie confocale), western blot (peroxidation des lipides, carbonylation des protéines). L'inflammation et le remodelage seront estimés par diverses méthodes immunohistochimiques.
Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes de survenue de la DBP et l'HTP-DBP et d'étudier les conséquences de la DBP chez l'animal adulte afin de mieux identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is the main chronic respiratory disease in extremely premature newborns and is caused by oxygenotherapy (oxidative stress) and mechanical ventilation both needed for premature newborn survival. BPD is characterized by an alteration of the pulmonary vascular and alveolar growth and can be complicated by pulmonary hypertension (PH) inducing premature death due to right heart failure. Currently, there is not any curative treatment for BPD. It is also a systemic condition with lifelong implications for adult health (including lung and cardiovascular diseases).
The objectives of the present thesis are thus to identify new therapeutic tools targeting lung (both pulmonary arterial and alveolar cells) and cardiomyocytes in a murine BPD model (rat neonates) induced by hyperoxia (Hpx) and in human foetal pulmonary arterial cells subjected to Hpx. According to therapeutic targets identified, transgenic mice neonates can be used.
First of all, a transcriptomic analysis will be performed in lung and heart from various BPD models and the role of the identified therapeutic targets will be then studied on remodeling, inflammation, oxidative stress and reactivity by using pharmacological tools or adenovirus treatments in vivo to under or over express the identified targets.
Contraction will be recorded with a myograph. Cardiomyocyte contraction/calcium signaling will be addressed with the ionoptix system. Oxidative stress will be analyzed with electron paramagnetic resonance, fluorescent probes (confocal microscopy) and Western blotting (lipid peroxidation and protein carbonylation). Inflammation and remodeling will be estimated with various immunohistochemical methods.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : https://crctb.u-bordeaux.fr/index.php/Le-CRCTB

Contrat doctoral libre

Université de Bordeaux

154 Sciences de la Vie et de la Santé

Connaissance de la physiologie cellulaire vasculaire souhaitable. Une expérience des techniques d'imagerie en fluorescence, de culture cellulaire et de biologie moléculaire (western blot, RT-PCR…) constituerait un atout supplémentaire.
Knowledge of cellular vascular physiology would be suitable. An experience of the techniques such as fluorescent imaging, cell culture and molecular biology (Western Blot, RT-PCR….) would be better.