Libération prolongée de protéine thérapeutique : formulation de µsphères poreuses de polymère par prilling couplé à une séparation de phase induite par la température

Le descriptif complet et le site pour candidater sont disponibles ici : https://amethis.doctorat.org/amethis-client/prd/consulter/offre/1778 (available also in English)

La connaissance de la structure des protéines et de leurs fonctions a favorisé leur utilisation en médecine humaine. Le développement de systèmes d'administration, tels que les microsphères, permettant de potentialiser leur action est un défi majeur du fait de la fragilité de ces molécules. La libération continue et complète de la protéine encapsulée repose notamment sur la maîtrise des propriétés du système support (diamètre, porosité, balance hydrophile/lipophile du polymère biocompatible, etc.) [1].Dans ce contexte, le projet de thèse « PriMiSpheres » vise à développer un procédé original de formulation de microsphères poreuses (~50µm) de polymère biodégradable (PLLA ou PLGA) pour une libération continue de la protéine, en couplant plusieurs procédés déjà étudiés séparément au laboratoire MINT.Le procédé envisagé se déroule en cinq étapes : (i) Préparation d’une phase organique composée de la molécule active, du polymère d’intérêt (PLLA ou PLGA) et d’un solvant ; (ii) Extrusion de cette phase à travers une buse vibrante pour former des gouttelettes monodisperses (procédé de Prilling ou « perlage ») ; (iii) Réception des gouttelettes dans un milieu « froid » (température inférieure à la température de solidification du solvant) pour induire une séparation de phase au sein des gouttelettes solidifiées (procédé TIPS ou Thermal Induced Phase Separation) ; (iv) Extraction du solvant par immersion dans une solution aqueuse ou éthanolique tout en conservant la structure poreuse du polymère ; (v) Extraction du solvant résiduel par CO2 supercritique (CO2sc) et obtention d’une poudre de microsphères.Un procédé de Prilling a déjà été mis au point par MINT pour la production de microparticules de PLGA (30 à 100 µm) de taille et sphéricité contrôlées (thèses de VT Tran [2], F. Violet [3] et T. Nguyen-Pham [4]), mais les particules obtenues ne présentaient pas de structure poreuse. Le procédé TIPS couplé à un séchage par CO2sc a été mis au point par MINT dans le cadre de la thèse de S. Gay [5] pour élaborer des matrices de PLLA micro-cellulaires de faible densité aux propriétés structurales modulables. Il a été démontré que le procédé de séchage par CO2sc permet de réduire les impacts environnementaux d’un facteur quatre en moyenne par rapport à la lyophilisation [6].Dans ce projet PriMiSpheres, les paramètres critiques de ces procédés couplés seront optimisés, par exemple :- Pour la phase organique : le choix du solvant du polymère (le glycofurol ou un solvant de classe III comme leDMSO), l’addition éventuelle d’un tensioactif et/ou d’un anti-solvant pour moduler la taille des pores desparticules.- Pour le prilling : le type et le diamètre de la buse, la fréquence et l’amplitude de vibration, le débit, la distancebuse-milieu receveur…- Pour la séparation de phase et l’extraction du solvant : la nature et la température du milieu receveur, dansl’objectif de conserver la forme sphérique et la porosité des gouttelettes après impact à la surface du milieu, …Les choix effectués devront prendre en compte la faisabilité du procédé à une échelle industrielle dans un contexte de bonnes pratiques de fabrication.En plus du développement du procédé, une réflexion sur l’impact environnemental et sociétal du procédé et du produit fini devra être menée, avec par exemple l’évaluation du « hazard score » (anciennement indice PBT pour Persistance, Bioaccumulation et Toxicité).

The MINT laboratory is funded by the University of Angers, as well as the French National Institute of Health and Medical Research (INSERM) and The French National Center for Scientific Research (CNRS). Located within the Hospital Facility, the MINT laboratory consists of 40 researchers and PhD students with expertise in diverse fields including; colloids and interfaces physical-chemistry; galenic; chemical engineering for pharmaceutical formulation; biological research; and imaging. All our research is focused on the design of nano- and micro-scaled vectors for the delivery of therapeutics (encompassing proteins, anti-cancer drugs, DNA, SiRNA, mRNA, etc.) and/or imaging probes.

La personne candidate devra être titulaire d'un Master 2 ou d’un diplôme d'ingénieur (génie des procédés, génie chimique, physique, …), avoir un bon niveau d'anglais et être organisée et rigoureuse. Elle devra également montrer un fort intérêt pour le domaine de la santé ; une spécialisation ou un double diplôme en sciences pharmaceutiques serait un plus. Elle sera amenée à rédiger des rapports, écrire des publications scientifiques, présenter à l’oral ses travaux de recherche. Pour cela, une aisance à l’écrit et à l’oral (anglais et français) serait appréciable.