Impact de l'alimentation sur la fonction immunitaire dans le contexte de l'obésité // Impact of nutrition on immune functions in obesity

L'obésité est une pathologie chronique multifactorielle associée à de graves comorbidités de type métaboliques (diabète de type 2 et maladies hépatiques) et cardio-vasculaires. De plus, les sujets souffrant d'obésité présentent également une sensibilité accrue aux infections (i.e. SRAS-CoV2, Influenza…), aux cancers et aux maladies auto-immunes. De fait, divers dysfonctionnements du système immunitaire (essentiellement inné) ont été caractérisés dans l'obésité, ainsi qu'une inflammation de bas grade systémique qui participerait aux désordres métaboliques et immunitaires.
Notre laboratoire a mis en évidence dans une cohorte de sujets souffrant d'obésité sévère, une augmentation importante du % de lymphocytes T CD4 exprimant le récepteur inhibiteur PD-1 (Programm cell Death 1) lorsque comparé à des sujets minces (S. André; non publié). De manière remarquable, une perte de poids (induite par chirurgie bariatrique) rétablit un % de PD-1 comparable à celui des sujets contrôle. PD-1 fait partie des checkpoints immunitaire (ICP) et régulent négativement l'activation des cellules T en induisant leur anergie.
D'autre part, les sujets souffrant d'obésité présentent un microbiote altéré ou « dysbiose » corrélé à une détérioration du profil métabolique et inflammatoire. Notre laboratoire a mis en évidence un déficit en biotine chez les sujets souffrant d'obésité. Chez la souris obèse (régime gras), la supplémentation en biotine associée à des fibres induit une amélioration des paramètres métabolique et inflammatoire, incluant une diminution de plusieurs ICP dont PD-1.
L'ensemble de ces résultats suggère qu'une intervention nutritionnelle puisse impacter l'état métabolique, inflammatoire et immunitaire dans l'obésité.
Notre laboratoire mène actuellement plusieurs études cliniques d'interventions nutritionnelles. Les objectifs de ces interventions sont de diminuer l'inflammation chronique et d'inverser les altérations du système immunitaire, tout en améliorant la santé métabolique et le microbiote des patients.
La collecte systématique d'échantillons biologiques (sang, plasma, fèces…) avant et après l'intervention nutritionnelle, ainsi que les variables cliniques seront comparées pour chaque patient. L'ensemble de ces échantillons permettra d'analyser en parallèle les statuts métaboliques, inflammatoires et « omiques » (microbiote et métabolome) des sujets, en collaboration avec les microbiologistes de l'équipe (Chercheurs, Ingénieurs et Doctorants). Enfin, et de façon centrale à ce projet, les paramètres immunitaires (phénotypage exhaustif par cytométrie de masse, profils d'activation et polarisation, profils cytokiniques, expression des ICP…) seront caractérisés en fonction du régime, par le candidat. Les analyses statistiques des différentes variables entre elles seront réalisées en collaboration avec les bio-informaticiens de l'équipe (Ingénieurs, Post-Doc et Doctorants).
En parallèle, l'impact de la nutrition sur les capacités du système immunitaire à monter une réponse appropriée sera étudié in vivo dans un modèle tumoral chez la souris obèse supplémentée (ou non) en biotine + fibres. Le cancer du sein étant un des cancers le plus impacté négativement par l'obésité, nous avons choisi un modèle orthotopique d'adénocarcinome mammaire dans ce projet. L'étude du micro-environnement tumoral sera caractérisé au vu des réponses antitumorales en fonction du régime. Plus précisément, l'infiltrat CD45 des tumeurs sera analysé par RNAseq en fonction du régime et de la croissance tumorale. Des analyses supplémentaires pourront être menées en fonction des résultats préliminaires obtenues.
L'ensemble de ces résultats contribuera à démontrer l'impact éventuel de la nutrition sur les fonctions immunitaires.
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Obesity is a chronic, multifactorial disease associated with severe metabolic (type 2 diabetes, liver diseases) and cardiovascular comorbidities. Additionally, individuals with obesity exhibit increased susceptibility to infections (e.g., SARS-CoV-2, Influenza), cancers, and autoimmune diseases. Various immune system dysfunctions (primarily innate immunity) have been characterized in obesity, along with a state of low-grade systemic inflammation that contributes to metabolic and immune disorders.

Our laboratory has identified a significant increase in the percentage of CD4 T lymphocytes expressing the inhibitory receptor PD-1 (Programmed Cell Death-1) in a cohort of individuals with severe obesity, compared to lean individuals (S. André, unpublished data). Remarkably, weight loss induced by bariatric surgery restores PD-1 expression levels comparable to those observed in the control group. PD-1 is part of the immune checkpoint (ICP) system, negatively regulating T-cell activation by inducing anergy.

Moreover, individuals with obesity often present with an altered microbiota, or 'dysbiosis,' which is correlated with impaired metabolic and inflammatory profiles. Our laboratory has identified a biotin deficiency in individuals with obesity. In an obese mouse model (high-fat diet), biotin supplementation combined with fiber improves metabolic and inflammatory parameters, including a reduction in several ICPs, such as PD-1.

These findings suggest that nutritional interventions could influence metabolic, inflammatory, and immune states in obesity.

Our laboratory is currently conducting several clinical studies on nutritional interventions. The primary objectives of these interventions are to reduce chronic inflammation and reverse immune system alterations while improving patients' metabolic health and microbiota composition.

Systematic biological sample collection (blood, plasma, feces, etc.) before and after the nutritional intervention, along with clinical variables, will be compared for each patient. These samples will allow for a parallel analysis of metabolic, inflammatory, and “omics” statuses (microbiota and metabolome) in collaboration with microbiologists in our team (researchers, engineers, and PhD students). A key aspect of this project is the characterization of immune parameters—including exhaustive phenotyping via mass cytometry, activation and polarization profiles, cytokine profiles, and ICP expression—based on diet, which will be analyzed by the candidate. Statistical analyses of the different variables will be carried out in collaboration with the team's bioinformaticians (engineers, postdoctoral researchers, and PhD students).

In parallel, the impact of nutrition on the immune system's ability to mount an appropriate response will be studied in vivo in an obese mouse tumor model, supplemented (or not) with biotin and fiber. Since breast cancer is one of the cancers most negatively impacted by obesity, we have chosen an orthotopic mammary adenocarcinoma model for this project. The tumor microenvironment will be characterized in relation to antitumor responses under different dietary conditions. Specifically, the CD45 tumor infiltrate will be analyzed via RNA sequencing based on diet and tumor growth. Additional analyses may be conducted depending on preliminary findings.

Overall, these results will contribute to demonstrating the potential impact of nutrition on immune function.
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Début de la thèse : 01/10/2025
WEB : http://nutriomique.org

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

Master en immunologie souhaité Le projet comprend impérativement de l'expérimentation animale, le candidat devra être à l'aise avec la manipulation des souris. Merci d'adresser vos candidature UNIQUEMENT et conjointement à Véronique Mateo (veronique.mateo@sorbonne-universite.fr) et Sébastien André (sebastien.andre@sorbonne-universite.fr)
Master's degree in immunological research preferred The project must involve animal experimentation. The candidate must be comfortable working with mice. Please send your application ONLY to Véronique Mateo (veronique.mateo@sorbonne-universite.fr) and to Sébastien André (sebastien.andre@sorbonne-universite.fr).