Développement d'un ADC couplé à une combinaison de thérapies ciblées dans les cancers de l'ovaire

Le développement de stratégies thérapeutiques innovantes représente un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des cancers de l’ovaire, première cause de décès par cancer gynécologique.

Nos travaux ont mis en lumière l’efficacité de différentes combinaisons de thérapies ciblées, incluant des inhibiteurs de voies de signalisation de survie cellulaire, pour induire la mort des cellules cancéreuses ovariennes. Toutefois, la toxicité de ces traitements combinatoires est difficilement compatible avec un transfert vers la clinique. Le développement d’un ADC (Antibody-Drug Conjugate) permettant de vectoriser ces molécules pourrait constituer une piste intéressante afin de lever cet obstacle. Un ADC est un anticorps couplé à une molécule cytotoxique, qui reconnaît préférentiellement les cellules cancéreuses en se liant à un antigène cible à leur surface, et qui leur délivre sélectivement l’agent cytotoxique, épargnant ainsi les cellules saines.

Ce projet de thèse vise à développer le premier ADC couplé à une combinaison de thérapies ciblées. Il s’agira tout d’abord de sélectionner (i) la combinaison d’inhibiteurs optimale à greffer sur l’anticorps, par évaluation de l’effet anti-cancéreux de différentes combinaisons de ces molécules dans des modèles précliniques représentatifs des tumeurs de patientes, les PDTO (Patient-Derived Tumor Organoid), et (ii) l’antigène cible de l’ADC le plus pertinent, par étude comparative du niveau d’expression membranaire de cibles candidates dans une collection d’échantillons tumoraux de patientes. L’ADC conçu sera alors synthétisé par une équipe de chimistes avec laquelle l’équipe a établi une collaboration. Nous évaluerons enfin l’efficacité anti‑cancéreuse de cet ADC dans les modèles de PDTO cités ci-dessus, ainsi que dans des modèles de PDX.

Cette étude novatrice pourrait ainsi ouvrir la voie au développement clinique d’un nouvel ADC.

L’Unité Inserm U1086 ANTICIPE (Unité de Recherche Interdisciplinaire pour la Prévention et le Traitement des Cancers) développe des recherches fondamentales et appliquées visant à proposer des stratégies de prévention ou de traitement des cancers qui soient les plus adaptées aux individus et à leur environnement. Elle associe une centaine de personnes, Chercheurs, Enseignants-Chercheurs, Praticiens Hospitaliers, Ingénieurs, Techniciens, Administratifs et Doctorants, dont les disciplines vont de la Biologie à la Santé Publique (organigramme ci-après). L’Unité, en interaction quotidienne avec les praticiens du CHU de Caen et du Centre de Lutte Contre le Cancer François Baclesse et avec leurs unités de recherche clinique, se place de manière originale au cœur de la recherche translationnelle.

Les travaux multidisciplinaires menés dans l’Unité se structurent en quatre axes : « Environnement et santé des agriculteurs », « Vivre avec un cancer », « Environnement social, dépistage et organisation des soins » et « Médecine de Précision des Cancers de l’Ovaire ». Ils ont en particulier comme objectifs d’améliorer la prévention des cancers en milieu agricole, l’organisation du dépistage des cancers du côlon-rectum et du sein, ainsi que la prévention des troubles cognitifs liés aux traitements des cancers. Ils proposent également des programmes permettant de réduire les inégalités sociales et territoriales dans la prévention et le traitement des cancers. L’axe « Médecine de précision des cancers de l’ovaire » vise quant à lui à améliorer la prise en charge thérapeutique personnalisée des patientes atteintes de cancer de l’ovaire.

Les travaux de l’Unité s’appuient sur de nombreux outils de recherche qu’elle a spécifiquement développés : cohorte de population générale (AGRICAN : plus grande cohorte mondiale en milieu agricole), registres de cancer, Centre de Ressources Biologiques sur les cancers de l’ovaire (CRB OvaRessources). Ils s’appuient également sur des outils méthodologiques originaux et des plateformes technologiques et méthodologiques pour certaines labellisées au niveau national (plateforme « Cancer et Cognition », plateforme de géographie MAPinMED, ImpedanCELL-IBISA (activité cellulaire en temps réel à haut débit), ORGAPRED-IBISA (production de tumoroïdes), VIRTUAL’HIS (histo-imagerie quantitative) et cytométrie en flux) et désormais intégrées au sein de l’Unité de Services PLATON et à la Structure Fédérative Normandie Oncologie.

Le(La) candidat(e) devra maîtriser les concepts fondamentaux en biologie des cancers, en particulier en lien avec le contrôle de l'apoptose et les voies de signalisation de survie. Il(elle) devra avoir des compétences dans le domaine de la Biologie Cellulaire et Moléculaire. Une première expérience portant sur des modèles d'étude innovants (PDTOs, PDXs) serait un atout supplémentaire.