BASES MOLECULAIRES ET CELLULAIRES DE LA REPONSE INFLAMMATOIRE EXACERBEE CARACTERISANT LES MYCOPLASMOSES VETERINAIRES DU GROUPE « MYCOIDES ».

cf. site web des instituts

 Thématique/contexte

Les mycoplasmes du groupe « mycoides » sont des bactéries pathogènes des ruminants. Ce groupe comprend les agents de la péripneumonie contagieuse bovine (PPCB) et de la péripneumonie contagieuse caprine (PPCC), deux maladies dévastatrices qui entraînent des pertes économiques importantes, en particulier en Afrique et en Asie. Les vaccins vivants atténués sont les outils de contrôle les plus pratiques, mais les vaccins existants présentent des limites telles qu'une protection de courte durée et des réactions indésirables, et l'impact négatif de la PPCB et de la PPCC est de plus en plus important. Les équipes de l'ANSES et du CIRAD partagent l'objectif commun d'élucider les mécanismes moléculaires à l'origine de la virulence de ce groupe de mycoplasmes, pour lequel elles sont une référence au niveau national et international (réseau français VIGIMYC à l'ANSES, laboratoire/centre de référence FAO/WOAH au CIRAD). En l'absence de modèles « petits animaux de laboratoire », ces recherches s'appuient principalement sur l'expérimentation sur gros animaux et sur des modèles cellulaires in vitro. Cependant, compte tenu des contraintes liées à l'expérimentation animale, l'utilisation de modèles cellulaires in vitro est un besoin de plus en plus pressant. À cette fin, nous visons à développer des modèles in vitro appropriés pour déchiffrer la physiopathologie de ces maladies et identifier les facteurs de virulence qui ont peu ou pas d'impact sur l'aptitude des pathogènes (c.-à-d. les capacités de croissance et d'adhésion). Notre objectif à long terme est de développer des vaccins vivants atténués et/ou sous-unités qui induisent une protection puissante et durable avec peu ou pas de réactions indésirables lors de l'injection.
 

     La PPCB et la PPCC se caractérisent par une réaction inflammatoire exacerbée dans les poumons, avec une destruction des tissus et une détresse respiratoire comme manifestations paroxystiques, mais les mécanismes intervenant à un stade précoce sont largement inconnus. En l'absence de facteurs de virulence classiques, il est généralement admis que les lésions tissulaires résultent principalement de la réponse immunitaire et non d'une conséquence directe du mycoplasme (Di Teodoro et al., 2020). Le rôle central des neutrophiles dans l'inflammation excessive conduisant à des lésions des tissus pulmonaires a été signalé précédemment dans d'autres modèles, y compris les mycoplasmoses, et il a été démontré qu'il était sous le contrôle de l'IL-17A produite par les lymphocytes (Mize et al., 2018). La migration des neutrophiles hors des vaisseaux sanguins (c'est-à-dire l'extravasation) et leur activation ultérieure sont des phénomènes complexes impliquant de multiples facteurs et acteurs. En ce qui concerne la migration des neutrophiles, la production d'IL-17A par les lymphocytes peut dépendre de l'IL-23 sécrétée par les macrophages et l'IL-17A agit indirectement par la libération de chimiokines attirant les neutrophiles par les cellules épithéliales pulmonaires. Dans la PPCB, causée par Mycoplasma mycoides subsp. mycoides (Mmm), l'IL-17A est détectée in vivo dans les tissus pulmonaires infectés, mais la source cellulaire n'a pas été caractérisée (Di Teodoro et al., 2020). Dans la PPCC, l'IL17-A est détectée in vivo dans les poumons de chèvre et produite in vitro par des lymphocytes incubés avec des extraits de Mycoplasma capricolum subsp. capripneumoniae (Mccp) (Ma et al., 2020).
 

     Les mécanismes qui sous-tendent la surstimulation des neutrophiles et les lésions tissulaires qui s'ensuivent sont encore inconnus dans la PPCB et la PPCC. Bien qu'une forte amplification de la poussée respiratoire des neutrophiles en présence de Mmm et de glycérol ait été observée in vitro (Di Teodoro et al., 2020), son impact réel sur les cellules épithéliales pulmonaires n'a pas été étudié. Même l'utilisation d'explants pulmonaires n'a pas permis de montrer et d'élucider les dommages tissulaires causés par le Mmm (Di Teodoro et al., 2020). Un mécanisme plus sophistiqué pourrait impliquer le MIB-MIP, un système de deux protéines permettant aux Mmm de capturer et de dégrader les immunoglobulines. En effet, ces immunoglobulines clivées par les microbes sont capables de stimuler les neutrophiles chez l'homme (Arfi et al., 2021). Un autre mécanisme pourrait impliquer les Neutrophil Extracellular Traps (NETs) libérés lors d'une infection bactérienne, qui agissent comme régulateurs de l'inflammation et pourraient participer aux dommages tissulaires (Schultz et al., 2022).

Bibliographie

Arfi Y, Lartigue C, Sirand-Pugnet P, Blanchard A. 2021. Beware of mycoplasma anti-immunoglobulin strategies. mBio 2021. doi: 10.1128/mBio.01974-21

Di Teodoro G, Marruchella G, Di Provvido A, D'Angelo AR, Orsini G, Di Giuseppe P, Sacchini F, Scacchia M. Contagious Bovine Pleuropneumonia: A Comprehensive Overview. Vet Pathol. 2020..doi:10.1177/0300985820921818

Ma WT, Gu K, Yang R, Tang XD, Qi YX, Liu MJ, Chen DK. Interleukin-17 mediates lung injury by promoting neutrophil accumulation during the development of contagious caprine pleuropneumonia. Vet Microbiol. 2020. doi: 10.1016/j.vetmic.2020.108651.

Mize, M.T., Sun, X.L., Simecka, J.W. Interleukin-17A exacerbates disease severity in BALB/c mice susceptible to lung infection with Mycoplasma pulmonis. Infect. Immun. 2018, doi: 10.1128/IAI.00292.

Schultz BM, Acevedo OA, Kalergis AM, Bueno SM. Role of Extracellular Trap Release During Bacterial and Viral Infection. Front Microbiol. 2022. doi: 10.3389/fmicb.2022.798853

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