Conception de stent vasculaire instrumenté par impression 3D et optimisée par simulation mécano-biologique

La coronaropathie est une pathologie des artères coronaires, causée par l’accumulation de plaques d’athérome sur les parois intérieures, dont la conséquence est un rétrécissement du diamètre des artères restreignant ainsi la circulation sanguine. L’athérome débute par un simple dépôt de graisse tel qu’une strie lipidique, linéaire et sans conséquence pour le flux ; avec le temps, cette strie peut grossir, se charger en lipides, en fibrinogène, en plaquettes et autres cellules sanguines ainsi qu’en calcium pour constituer la plaque d'athérome.

D’un point de vue épidémiologique, l'athérome est un problème de santé publique causant la majorité des affections cardiovasculaires et dont la fréquence concerne 25% de la population française mais, en détails, 48% des individus âgés de 50 à 60 ans et 78% au-delà de 60 ans.

A l’exception de l’athérectomie, les traitements n’impactent pas la plaque d’athérome mais tentent de pallier les conséquences d'une obstruction d'un vaisseau sanguin par celle-ci. En cas d'obstruction ou de rétrécissement artériel important par de l'athérome, l’un des gestes pouvant être proposé, selon l'état de l'artère atteinte et le terrain général, est l’angioplastie. Cette technique vise à introduire un ballonnet dans l'artère, gonflé au niveau de la plaque d’athérome, et à positionner un « stent ». Il s’agit d’une une endoprothèse le plus souvent métallique et maillée, de forme tubulaire, contribuant à assurer un diamètre intérieur suffisant à l'artère. L’endoprothèse, combinée à la mise sous antiagrégants plaquettaires du patient, réduit ainsi tout risque de récidive de la sténose. La transition, pour l’élaboration d’endoprothèses, de l’utilisation de matériaux en acier inoxydable vers celle de matériaux polymères présente des enjeux considérables. C’est dans ce contexte que s’inscrivent les objectifs de cette thèse.

Dans un premier temps, le sujet consiste en la recherche et la sélection de polymères en vue de la mise en forme de métamatériaux mécaniques de transmission tubulaire innovants. Ces métamatériaux, avec des applications potentielles dans les capteurs, les actionneurs et la récupération d’énergie, sont mis en forme à l’aide de l’impression 3D par stéréolithographie. L’étude de l’impact des paramètres géométriques des cellules (taille unitaire, longueur des jambes et épaisseurs) mais aussi les caractéristiques de la section, le nombre de cellules longitudinales et circonférentielles ainsi que l’assemblage des cellules unitaires sur les performances mécaniques (coefficient de Poisson, Module d’Young, capacité de torsion de la structure) est envisagée. Cette étude, couplée à la recherche de critères d’imprimabilité 3D du polymère en s’appuyant sur une cartographie basée sur l’investigation des relations entre rhéologie à l’état liquide du polymère, état de surface et performances mécaniques à l’état solide des géométries imprimées, doit aussi permettre de mieux appréhender les capacités de conformabilité des endoprothèses, ce qui, en soi, est un premier caractère novateur du sujet.

Parallèlement, l’une des problématiques consiste ensuite en une simulation multiphysique du flux sanguin au sein des endoprothèses. Au-delà des caractérisations rhéologiques et mécaniques susmentionnées, l’approche proposée nécessite des connaissances en fluidique voir microfluidique, d’une part, mais aussi en hémo-rhéologie, en biologie et en médecine vasculaire, d’autre part. En effet, à l’issue de l’angioplastie, la paroi de l’endoprothèse va progressivement être colonisée par les cellules de la paroi artérielle. La biocompatibilité de l’endoprothèse avec les cellules endothéliales doit permettre de contrôler le phénomène de colonisation de la paroi de l’endoprothèse sans que celui-ci ne soit excessif pour aboutir à la création d’un nouveau rétrécissement appelé resténose. De ce point de vue, il apparaît nécessaire, de prendre en compte la conception d’un stent actif i.e. recouvert d’une substance médicamenteuse antiproliférative qui vise à diminuer le risque de sténose mais retarde l’endothélialisation, phénomène source de thrombose, responsable d’une mortalité accrue par infarctus pour les stents actifs coronariens.

Dans un deuxième temps, les avancées de la fabrication additive doivent être prises en compte pour la conception et la fabrication d’endoprothèses à géométries complexes, fragiles ou atypiques telles que les bifurcations, ce qui renforce le caractère innovant de l’étude. En effet, les progrès récents ont fourni des opportunités sans précédent pour révolutionner les stents vasculaires traditionnels. Pour ce faire, un état de l’art des biomatériaux et des technologies de fabrication additive doit être réalisé afin d’évaluer d’une manière critique les limites et les défis à surmonter pour accélérer l’adoption clinique des endoprothèses avec des fonctionnalités mécaniques et biologiques améliorées. Sur ce dernier point, un volet instrumentalisation est ainsi envisagé. Celui-ci consiste, avec l’avènement de la 5G et les tendances futures pour les systèmes de communication passant à l’onde millimétrique et aux fréquences plus élevées, de concevoir et fabriquer une endoprothèse à la fois intelligente et connectée. De nos jours, munir un stent d’une antenne et d’une centaine de capteurs permet de détecter les différents types de cellules caractéristiques de la resténose, de la thrombose et de la cicatrisation. Grâce à son antenne, le stent est capable de communiquer ces données au médecin, fournissant ainsi des informations en temps réel sur l’état du vaisseau sanguin afin d’adapter le traitement et d’anticiper des complications éventuelles. Dans le cadre de cette thèse, en cohérence avec la recherche de polymères initialement suggérée, l’une des alternatives consiste en la conception et la fabrication de stents à base d’un polymère sur lequel il y aura par la suite des études de traitements de surface et de dépôts, notamment avec un métal biocompatible comme le titane. Cette dernière étude permettra d’ouvrir la voie à une fonctionnalisation du stent avec des capteurs par exemple. En outre, le développement d’un jumeau numérique doit permettre de refléter le niveau d’activité de son jumeau physique. En soi, l’enjeu est multiple : il s’agit de garantir le compromis entre biocompatibilité (évaluation des risques de sténose vs thrombose), conformabilité (modulation des propriétés mécaniques en relation avec la géométrie), fatigue (compréhension du cycle de vie) et connectivité (conduction électronique). Il s’agit aussi, dans une préoccupation d’une médecine personnalisée, de conférer au patient un gain avéré d’autonomie.

En résumé, les challenges associés à cette problématique pluridisciplinaire relèvent de deux ordres : i) trouver les conditions optimisées de fabrication d’un objet morphologiquement complexe (typiquement, un cylindre «grillage» de dimensions centimétrique en longueur et millimétriques en diamètre) à l’aide d’une résine biocompatible et possédant des propriétés mécaniques stables et optimisées, et ii) définir les conditions d’intégration de cet objet dans un environnement artériel sans compromettre la paroi endothéliale de l’artère. Pour cela, la géométrie de l’aorte peut être caractérisée par les techniques d’IRM qui apportent des informations sur la compression et la dilatation de l’aorte lors des pulsations. En couplant ces données avec les mesures de pression, les paramètres qui pilotent le comportement mécanique de la paroi, et notamment l’élasticité, peuvent être affinés permettant d’avoir une idée précise de l’aorte du patient et de son comportement. Récemment, les techniques de simulation mécano-biologique par éléments finis permettent de modéliser en 3D l’effet d’une prothèse posée par chirurgie. Ces méthodes computationnelles doivent permettre d’améliorer notre compréhension des problématiques liées à l’optimisation des stents vasculaires.

Créée en 1971, l’Université de Bretagne Occidentale dispense à plus de 20 000 étudiants des formations dans les domaines des arts-lettres-langues, du droit-économie-gestion, des sciences humaines et sociales, ainsi que des sciences-technologie-santé. Ses activités d'enseignement et de recherche sont assurées par quelque 1 012 enseignants (dont 706 enseignants-chercheurs), et elles sont structurées autour de quatre pôles : « sciences de la mer », « santé agroalimentaire », « math-STIC-matière » et « sciences humaines et sociales ». Les activités de recherche y sont menées par 800 enseignants chercheurs répartis au sein de 36 unités de recherche.

L’Institut de Recherche Dupuy de Lôme – IRDL UMR CNRS 6027 a pour vocation de jouer un rôle important aux niveaux régional, national et international dans la résolution des questions actuelles liées à l’ingénierie des matériaux et des systèmes utilisés dans les secteurs industriels liés à l’automobile, l’énergie, l’aéronautique, la santé et aux transports. Répartis sur 5 sites, ce sont 300 membres (dont plus de 110 enseignants chercheurs) qui contribuent annuellement à la soutenance d’une trentaine de thèses.

Le Lab-STICC – UMR CNRS 6285 est une unité de recherche historiquement reconnue en Bretagne Océane et en France dans le domaine des STIC. Elle affiche une capacité avérée de couvrir un large spectre scientifique autour des sciences du numérique et avec en particulier cette faculté d’adresser des champs disciplinaires variés (Théorie de l’Information, Ondes & Matériaux, Electronique et Informatique embarquées, Sciences des données, Communication et détection de signaux, Interfaces Homme-Machines,..) suivant des thématiques/secteurs applicatifs multiples : l’environnement maritime, les objets communicants, la défense, le spatial, la santé, la sécurité, la robotique... Le laboratoire se présente sous une forme restructurée autour de 9 pôles de recherche, regroupant 26 équipes multi-tutelles et 550 membres pour 60 thèses soutenues par an.

Les différents équipements expérimentaux (élaboration, mise en forme et caractérisation) et de modélisation sont disponibles au sein de deux unités porteuses du sujet, l’IRDL UMR CNRS 6027 et le Lab-STICC UMR CNRS 6285, sur le site de la Faculté des Sciences (Brest). L’encadrement est assuré par deux Professeurs d’Université, un au sein de chaque unité, ainsi que par un Ingénieur de Recherche. Selon la progression des travaux, il est envisagé d’élargir le consortium initial, au sein de l’Université de Bretagne Occidentale, auprès du Centre Hospitalier Universitaire et éventuellement au-delà, en faisant appel à un biologiste pour traiter les aspects de biocompatibilité et de biodégradabilité, à un physicien pour la technologie relative au traitement de surface, à un angiologue et un cardiologue pour les verrous à visée médicale et les solutions qui en découlent.

D’un point de vue général, l’approche du sujet est à la fois expérimentale (impression 3D par stéréolithographie, étude de traitements de surface sans fonctionnalisation dans un premier temps, puis caractérisations structurales, rhéologiques, mécaniques, électromagnétiques), mais nécessite également des compétences affirmées en modélisation multiphysique (mécanique, électronique). Un intérêt en faveur des techniques de traitement de surface et, dans une moindre mesure, du génie des procédés (adaptation du procédé de stéréolithographie) serait apprécié. Plus généralement, les compétences attendues sont celles d’un titulaire d’un Master en Génie Physique ou Matériaux ou Mécanique. Le caractère novateur est triple et repose sur i) l’imprimabilité 3D de métamatériaux mécaniques, ii) la conception et la fabrication d’endoprothèses intelligentes, tubulaires et à géométries bifurquées, et iii) le développement d’un jumeau numérique en vue d’accroître l’autonomie du patient.