Nouvelles stratégies moléculaires ciblant la plasticité phénotypique dans la résistance aux thérapies ciblées des cellules cancéreuses

La thèse sera réalisée au sein de l’équipe “Microenvironnement, Signalisation et Cancer” du C3M (Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire), sous l'encadrement du Dr. Mickael Ohanna. Cette équipe dynamique comprend 4 chercheurs Inserm, 1 chercheur CNRS, 1 post-doctorant, 4 doctorants et 2 ingénieurs, avec des collaborations établies dans les domaines de la signalisation tumorale et de la biologie du mélanome.

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Contexte et enjeux

Le mélanome cutané est l’une des formes les plus agressives de cancer de la peau. Malgré les avancées thérapeutiques majeures (immunothérapie, inhibiteurs de la voie MAPK), la capacité des cellules tumorales à adopter un phénotype migratoire mésenchymateux favorise la dissémination métastatique et la résistance aux traitements. L’identification des mécanismes régulateurs de cette plasticité phénotypique constitue donc une priorité pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Problématique scientifique

Les DéUBiquitinases (DUBs) jouent un rôle clé dans la régulation de la stabilité des protéines impliquées dans la migration tumorale et la résistance aux thérapies ciblées. Cependant, les DUBs essentielles au maintien du phénotype mésenchymateux et à la résistance thérapeutique dans le mélanome restent à déterminer. Notre équipe a identifié des DUBs impliquées dans la migration des cellules de mélanome résistantes aux inhibiteurs de la voie MAPK, ouvrant la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques.

Objectifs du Master/These

1. Validation des DUBs impliquées dans la migration des cellules de mélanome résistantes
   • Expériences de perte et de surexpressin sur des lignées mélanocytaires.
   • Assays fnctionnels de migration et d’invasion (Scratch assay, chambres de migration).
   • Analyse bi-informatique (cbioportal, GEO) pour la pertinence clinique.
2. Détermination des mécanismes régulateurs des DUBs dans la migration mésenchymateuse
   • Analyse des paramètres cellulaires : mrphologie, vitesse et directivité.
   • Expressin des marqueurs de plasticité mésenchymateuse (VIM, FN, ZEB1, Snail, MITF, Slug, Twist).
   • Mdulation des voies de signalisation associées (pAKT, TGFB-β, NF-κB, Smad).
3. Identification et validation des substrats des DUBs cibles
   • Immunprécipitation et spectrométrie de masse.
   • Réseaux fnctionnels (Cytoscape) liés à la migration mésenchymateuse.
4. Impact des DUBs sur la résistance aux traitements
   • Tests de viabilité cellulaire en présence d’inhibiteurs BRAF.
   • Mdèles murins pour évaluer la croissance tumorale des cellules sh-DUB sous traitement.

Compétences requises 

Gestion du travail : Capacité à organiser son travail pour respecter les plannings et les délais. 

Outils informatiques : Maîtrise des logiciels standards de calcul et de statistique. 

Participation et communication : Participation active aux réunions de travail et veille scientifique. 

Rédaction et présentation : Compétence dans les techniques rédactionnelles et de présentation (Word, Biorender, PowerPoint).