Etude du métabolisme mitochondrial et de la mitophagie dans le syndrome VEXAS

Etude du métabolisme mitochondrial et de la mitophagie dans le syndrome VEXAS

Contexte du projet :

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, Enzyme E1, X-linked, Autoinflammatory, Somatic), décrit en 2020, est une maladie auto-inflammatoire de l’adulte liée à des mutations somatiques du gène UBA1, codant l’enzyme E1 qui initie le processus d’ubiquitination. Cette maladie, qui affecte environ 1 homme sur 4 000 après 50 ans, associe des manifestations inflammatoires sévères et des atteintes hématologiques.

Le défaut d’ubiquitination induit un stress cellulaire et semble activer l’autophagie et la mitophagie comme mécanismes compensatoires. Cette réponse pourrait toutefois demeurer insuffisante pour éliminer efficacement les protéines et organelles altérées, contribuant ainsi à une inflammation persistante. L’ubiquitination est en effet essentielle dans la régulation de la fission mitochondriale et de la mitophagie, ce qui pourrait renforcer ces anomalies.

L’objectif de la thèse est de déterminer si la fonction mitochondriale et la mitophagie sont défaillantes, saturées ou activables dans ce contexte, et d’analyser leur lien avec le profil inflammatoire caractéristique du VEXAS. Nous chercherons à valoriser ces éléments dans une perspective thérapeutique, selon deux approches : soit corriger les anomalies mitochondriales afin de limiter l’inflammation, soit les accentuer pour induire la mort sélective des cellules mutées, tout en préservant les cellules saines.

Objectifs et méthodologie :

Le projet s’appuiera principalement sur une lignée monocytaires porteuse d’une mutation du gène UBA1 comparée à sa lignée isogénique sauvage, mais des échantillons sanguins de patients pourraient également être utilisés.

À partir de ces modèles, trois axes de recherche seront développés :

i) Cartographier l’impact de la mutation de UBA1 sur la fonction mitochondriale et la mitophagie, en étudiant la respiration mitochondriale, l’assemblage des complexes, la qualité et quantité d’ADNmt, les rapports ATP/ADP et glucose/lactate, la production de ROS, la dynamique (fission/fusion) et le flux de mitophagie.

ii) Relier les anomalies mitochondriales à l’inflammation caractéristique du VEXAS

iii) Explorer des approches thérapeutiques innovantes, en modulant la mitophagie et le métabolisme mitochondrial

Profil recherché :

Master 2 en Biologie, biologie cellulaire ou biologie moléculaire (mention appréciée).

Expérience en culture cellulaire indispensable. Expérience et compétence souhaitées en biologie moléculaire (extraction d’ADN/ARN, PCR et RT-qPCR, design de primers, transfection de siRNA…), en microscopie et immunofluorescence, et autres techniques d’immunodétection (WB, cytométrie en flux).

Bonnes connaissances en physiologie cellulaire, biologie mitochondriale et mécanismes de l’inflammation.

Informations pratiques :

Durée : 3 ans

Lieu : Angers (laboratoire Mitolab, unité MitoVasc, Inserm U1083, CNRS UMR6015, Université d’Angers)

Gratification : Selon barème en rigueur
Encadrants : Salim Khiati (directeur de thèse) & Valentin Lacombe (co-encadrant)

MitoLab est né de la convergence entre l’évaluation de la physiologie mitochondriale et les défis posés par les maladies héréditaires et communes impliquant des dysfonctionnements mitochondriaux.

Créé il y a 20 ans avec la clinique et le diagnostic moléculaire des pathologies mitochondriales héréditaires, notre expertise et nos compétences technologiques se sont renforcées dans l’objectif de construire un continuum de recherche « du patient vers le patient », avec la perspective de développer de nouveaux traitements rationnels et efficaces.

Trois grandes orientations stratégiques et thématiques sont développées : la dynamique mitochondriale, le maintien de l’intégrité du génome mitochondrial, le métabolisme mitochondrial.

MitoLab est une équipe située à l’interface entre l’Université et le Centre Hospitalier Universitaire d’Angers, réunissant environ cinquante chercheurs, enseignants-chercheurs, médecins, ingénieurs et techniciens, ainsi que des post-doctorants, doctorants, étudiants de Master et internes en médecine. L’équipe s’appuie sur les services de biochimie et biologie moléculaire, génétique, neurologie ophtalmologique, urologie et biologie de la reproduction. 

Notre équipe de recherche interagit également avec de nombreux services et centres de référence du CHU d'Angers, permettant notamment de relier l'expertise clinique forte sur le syndrome VEXAS à l'expertise mitochondriale dans notre unité de recherche.

Profil recherché :

Master 2 en Biologie, biologie cellulaire ou biologie moléculaire (mention appréciée).

Expérience en culture cellulaire indispensable. Expérience et compétence souhaitées en biologie moléculaire (extraction d’ADN/ARN, PCR et RT-qPCR, design de primers, transfection de siRNA…), en microscopie et immunofluorescence, et autres techniques d’immunodétection (WB, cytométrie en flux).

Bonnes connaissances en physiologie cellulaire, biologie mitochondriale et mécanismes de l’inflammation.