Synthèse d'alcaloïdes antipaludiques "cliquables" pour diversification combinatoire

Equipe "ITHE": Innovation thérapeutique 

La compréhension du mode d’action des antipaludiques est essentielle pour contourner la résistance du parasite et améliorer l’arsenal thérapeutique contre le paludisme. Nous développons des approches de biologie cellulaire et moléculaire, biochimique, et de chimie-biologie et travaillons sur les molécules suivantes dans le cadre de différents consortiums:

1) Les dérivés de la quinazoline, dont l’activité antipaludique prometteuse a été découverte récemment et doit être caractérisée au niveau moléculaire afin de faciliter l’identification de dérivés plus actifs et spécifiques.

2) La primaquine (et ses métabolites) qui est largement utilisée en clinique pour ses propriétés uniques ciblant les formes sanguines de Plasmodium falciparum transmissibles au moustique (gamétocytes) et les formes hépatiques dormantes de P. vivax et P. ovale (hypnozoïtes).Cependant son mode d’action est largement inconnu, limitant la conception rationnelle de nouveaux anti-gamétocytes et anti-hypnozoïtes moins toxiques et encore plus efficaces.

3) Les dérivés de l'artémisinine, piliers des traitements curatifs des accès de paludisme simples et sévères. Leur mode d’action antipaludique est partiellement élucidé, et des parasites résistants ont émergé depuis le début des années 2000, exprimantdes mécanismes de résistance totalement originaux. Nos travaux visent à élucider ces différents aspects.

4) Les dérivés de la tazopsine, un alcaloïde naturel issu de la pharmacopée Malgache, prometteur de par ses activités multi-stades mais dont le sourcing problématique et la structure complexe empêchaient un potentiel développement thérapeutique. Des analogues simplifiés synthétiques dont l'un 10 fois plus actif que la tazopsine ont pu être obtenus.

Financements: ANR NINTARMAL (2017-2020), ANR PlasmoPrim (2017-2020), ANR Chrono (2019-2022), ED MTCI (2018-2022).

Collaborations: UMR CNRS CITCom, UMR CNRS-Inserm 8258, UPR8241, Inserm 1257, CNRS 7509,I2BC et ICSN (CNRS,Gif-sur-Yvette), CNR Paludisme, Institut Cochin, Institut Pasteur Paris, Plateforme Protéomique Necker, UMR IRD-CNRS MIVEGEC, London School of Tropical Medicine & Hygiene.

Le projet de recherche M2 s'inscrit dans l’optimisation de nouveaux alcaloïdes antiplasmodiaux d'action multi-stade, ciblant les phases hépatique et sanguine ainsi que les gamétocytes de Plasmodium falciparum, principal agent causateur du paludisme. Basé sur le squelette de la tazopsine naturelle, un « hit » simplifié fortement actif (CI50 = 0,3-2 µM) pu être identifié à l’issue d’une première campagne de pharmacomodulation. Son étiquettage chimique par des fonctions "cliquables" (azide ou alcyne) est envisagé afin d'obtenir une librairie d'analogues de 3ème génération. 

Chimiste organicien avec des intérêts en chimie médicinale moderne