Stage M2 Méthodologie en Chimie Médicinale

En s'appuyant sur 4 équipes complémentaires, le CEPR développe une recherche de pointe dans le domaine des maladies respiratoires, visant à mieux comprendre leur physiopathologie, à élaborer de nouvelles thérapies innovantes, et à concevoir les dispositifs médicaux de demain. Pour ce faire, il s'appuie sur un environnement collaboratif, translationnel et productif, et sur l'expérience d'immunologistes, de microbiologistes, de chimistes, de biochimistes, d'experts des aérosols thérapeutiques, d'experts en modèles murins et primates, de cliniciens...  bénéficiant tous d’une reconnaissance nationale et internationale dans leurs domaines respectifs.

La synthèse guidée par la cible, ou KTGS (Kinetic Target-Guided Synthesis), est une technique originale utilisée en Drug Discovery pour identifier, ou pour optimiser, des molécules capables d’interagir avec une protéine d’intérêt. Dans cette approche, des réactifs biocompatibles (X/Y), capables de réagir entre eux de façon covalente, sont mis en contact, en absence et en présence de la cible. Dans la 2ème expérience, en orientant certains couples de partenaires adéquatement au sein de sa structure, la protéine accélère la formation irréversible du produit de leur réaction. Elle sélectionne donc elle-même ses propres ligands, à partir du réservoir de partenaires à sa disposition, et tout se passe donc virtuellement comme si un nombre important de composés, relativement complexes, été criblés à partir d’un nombre limité de petits synthons, chimiquement accessibles.

Depuis sa découverte au début des années 2000, cette technique n’a cessé de se perfectionner, en exploitant de nouvelles réactions chimiques (nouveaux couples X/Y), en ayant recours à des librairies de plus en plus grandes et diversifiées, en faisant varier les designs expérimentaux (binaire, multi-composants, orthogonaux)… ou encore en élargissant le champ des techniques analytiques pour la détection des hits (LCMS, UV, RMN).1 Afin de poursuivre le déploiement de cette technique au sein de la communauté et d’augmenter le nombre de ses utilisateurs, il est important de poursuivre ces efforts en méthodologie, ce qui permettra à cet outil puissant de déployer pleinement son potentiel. Dans cette optique, nous souhaitons mettre au point un nouveau protocole expérimental utilisant une réaction chimique inédite en KTGS. Nous utiliserons une métalloprotéase modèle, l’anhydrase carbonique pour mettre au point les conditions expérimentales et analytiques avant de réaliser une première expérience KTGS. Les hits seront repréparés par synthèse chimique avant d’être évalués en enzymologie pour valider le concept. A termes, l’équipe envisage d’appliquer ce nouveau protocole à la découverte d’inhibiteurs de métalloprotéases impliquées dans l’inflammation pulmonaire.

L’étudiant de M2 recruté, de formation chimiste, aura donc en charge l’optimisation du protocole, ainsi que la resynthèse des hits et leur évaluation enzymatique. Ce travail de méthodologie demande une grande rigueur et des connaissances théoriques/pratiques en biologie seraient appréciées. Le candidat aura accès aux techniques et appareils suivants : chimie en phase homogène, micro-ondes, H-cube, chromatographie flash automatisée, RMN 1H/13C, HPLC-UV…

De formation chimiste (M2 ou ingénieur), le candidat recruté sera ammené à travailler sur un nouvequ projet de méthodologie demandant curriosité et une grande rigueur scientifique. Il sera ammené à concevoir les expériences, à analyser les résultats