Découverte guidée par V-SYNTHES d’inhibiteurs des bromodomaines BET : une nouvelle stratégie antifongique cilbant Candida auris // V-SYNTHES-guided discovery of BET bromodomain inhibitors : a novel antifungal strategy against Candida auris

De nouvelles stratégies antifongiques sont aujourd’hui indispensables pour lutter contre Candida auris, un « superchampignon » émergent multirésistant, à l'origine d’épidémies nosocomiales sévères et d’infections à taux de mortalité élevé. Nos études de preuve de concept réalisées sur Candida albicans et Candida glabrata ont démontré que les bromodomaines BET fongiques – des modules de liaison à la chromatine reconnaissant les histones acétylées – constituent de nouvelles cibles antifongiques prometteuses. Nous avons mis au point un ensemble d’outils moléculaires et cellulaires pour accélérer la découverte d’inhibiteurs des bromodomaines BET fongiques, comprenant des essais FRET pour le criblage de composés, des souches de Candida humanisées pour la validation de la spécificité de cible, ainsi que des tests NanoBiT permettant de suivre directement l’inhibition des bromodomaines BET dans des cellules fongiques.
Ce projet de thèse marque la prochaine étape translationnelle de notre programme de recherche. Il exploitera l’approche V-SYNTHES, une stratégie innovante de découverte et de conception de nouvelles molécules thérapeutiques guidée par l'IA, afin de développer des inhibiteurs BET hautement puissants ciblant C. auris. Ces inhibiteurs seront caractérisés par des analyses biophysiques, biochimiques et cellulaires, étudiés en co-cristallographie avec leurs bromodomaines cibles, puis validés pour leur activité spécifique dans C. auris ainsi que pour leur efficacité antifongique dans des modèles animaux d’infection. Ils serviront également à explorer les mécanismes d’émergence de la résistance aux inhibiteurs BET. Ce projet allie une stratégie antifongique originale à une approche méthodologique innovante, offrant un cadre de formation unique à la recherche interdisciplinaire et translationnelle.

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New antifungal strategies are urgently needed to combat Candida auris, an emerging multidrug-resistant fungal "superbug" responsible for severe hospital outbreaks and high-mortality infections. Our previous proof-of-concept studies in Candida albicans and Candida glabrata established that fungal BET bromodomains – chromatin-binding modules that recognize acetylated histones – represent promising new antifungal targets. We have developed an advanced set of molecular and cellular tools to accelerate antifungal BET inhibitor discovery, including FRET-based assays for compound screening, humanized Candida strains for on-target validation, and NanoBiT assays to monitor BET bromodomain inhibition directly in fungal cells.

This PhD project represents the translational next phase of our research program. It will exploit the AI-guided V-SYNTHES drug discovery approach – a cutting-edge virtual screening and design framework – to develop highly potent BET inhibitors targeting C. auris. Inhibitors will be profiled in biophysical, biochemical and cellular assays, structurally characterized in complex with their bromodomain targets, and validated for on-target activity in C. auris and antifungal efficacy in animal infection models. They will also be used to explore the emergence of resistance to BET inhibition. This project combines an original antifungal strategy with an innovative methodological approach, offering a unique framework for training in interdisciplinary and translational research.

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Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble
Service : DBSCI
Date de début souhaitée : 01-10-2026
Ecole doctorale : Chimie et Sciences du Vivant (EDCSV)
Directeur de thèse : PETOSA Carlo
Organisme : CNRS IBS
Laboratoire : DRF/IRIG/DBSCI/IBS/EPIGEN
URL : https://www.ibs.fr/en/research/assembly-dynamics-and-reactivity/epigenetics-and-molecular-pathways-group-c-petosa

Public/private mixed funding

Pôle fr : Direction de la Recherche Fondamentale
Département : Institut de Recherche Interdisciplinaire de Grenoble
Service : DBSCI

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