Synthèse de pseudocyclopeptides hélicoïdaux comme modulateur potentiel d'interaction protéine-protéine // Synthesis of helical pseudocyclopeptides as potential modulators of protein-protein interaction

Les interactions protéine-protéine (IPP) jouent un rôle majeur dans les processus cellulaires et la recherche d'inhibiteurs d'IPP qui mime la structure des protéines constitue un domaine de recherche très actif. De plus, de nombreuses PPI sont impliquées dans diverses pathologies et représentent un ensemble vaste et largement inexploité de cibles thérapeutiques. Parmi les nombreuses fonctions qui doivent être contrôlées et maîtriser pour cibler une PPI spécifique, le « binding » représente un processus fondamental. Par conséquent, les protéines, les peptides ou les composés organiques qui peuvent se lier à une protéine en compétition avec le partenaire endogène représente un potentiel thérapeutique important. [1]
Par une voie d'accès originale et nouvelle (non décrite dans la littérature) le laboratoire à mis au point une nouvelle voie d'accès aux petits mimes d'hélices alpha possédant 2 boucles ce qui présente ces nouveaux composés comme optimal pour cibler les IPP. [2]
Les mimes d'hélices alpha synthétisés sont de nature pseudo-peptique et de petite taille ce qui leur confère des propriétés de pénétration cellulaire (résultats du laboratoire en cours de publication). Les premiers analogues synthétisés ont effectivement donné de bons résultats préliminaires sur une cible intra-cellulaire. Ceci confirme les propriétés de pénétrations associées aux mimes hélicoïdaux et le fait que ces composés peuvent être de bons modulateurs d'IPP intra-cellulaire et potentiellement utilisables dans plusieurs pathologies.
Le projet de thèse se propose de concevoir des entités nouvelles de type pseudocyclopeptide pour accéder à de petites structures stables ayant une structure hélicoïdale. L'objectif est d'accéder rapidement à une collection de protéo-mimes hélicoïdaux disponible à la communauté scientifique intéressée à cibler des interactions protéine-protéine d'intérêt et impliquées dans différente pathologies. Pour ce projet de thèse 2 collaborations sont actuellement en cours : Pr E. Belaidï de Lyon (cible thérapeutique : facteur de transcription HIF-1α, applications : cancer et apnée du sommeil) et Pr. Marc Jamin (cible thérapeutique : hPIV3, applications : composé antiviral)
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Protein-protein interactions (PPIs) play a major role in cellular processes and the search for PPI inhibitors that mimic protein structure is a very active area of research. Moreover, many PPIs are misregulated in several pathologies and, as result, represent a vast and largely untapped set of therapeutic targets. Among the many protein functions that need to be controlled and understood to target a specific PPI, binding remains the most fundamental process. Therefore, proteins, peptides, or organic compounds capable of binding to a target in competition with the endogenous partner have a significant therapeutic potential. [1]
Through an original and novel route (not described in the literature), the laboratory has developed a new pathway to small alpha helix mimes possessing 2 loops, which presents these new compounds as optimal for targeting PPIs. [2]
The alpha-helix mimetics synthesized are pseudopeptidic in nature and small in size, giving them cell-penetrating properties (laboratory results pending publication). The first analogues synthesized did indeed give good results in terms of PPI modulation on a cellular target. This confirms the penetration properties associated with helical mimes, and the fact that these compounds can be good PPI modulators potentially usable in a number of pathologies.
The aim of this thesis project is to design novel pseudocyclopeptide entities to provide access to small, stable structures with a helical structure. The aim is to rapidly access a collection of helical proteo-mines available to the scientific community interested in targeting protein-protein interactions of interest and involved in different pathologies. Two collaborations are currently underway for this thesis project: Prof. E. Belaidï from Lyon (therapeutic target: HIF-1α transcription factor, applications: cancer and sleep apnea) and Prof. Marc Jamin (therapeutic target: hPIV3, applications: antiviral compound).
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour contrat doctoral

Université Grenoble Alpes

218 CSV- Chimie et Sciences du Vivant

Candidat compétent en synthèse organique, purification par chromatographie et caractérisation spectrale (RMN 1D et 2D)
Candidates with expertise in organic synthesis, chromatographic purification and spectral characterization (1D and 2D NMR)