OPTIMISATION DE A THÉRAPIE COMBINÉE POUR LA DYSTROPHIES MUSCULAIRES // Duchenne, Muscle, Gene therapy, Translational therapy, Stem cells, Metabolism

La base fondamentale de la thérapie génique est que les troubles génétiques monogéniques peuvent être traités efficacement en s'attaquant à leur cause originelle. Au lieu de gérer les symptômes d'une maladie, la thérapie génétique vise à corriger ou à remplacer le défaut génétique sous-jacent, empêchant ainsi les manifestations pathologiques. La découverte du code génétique a marqué un tournant dans le développement de la thérapie génique. Les premiers travaux dans ce domaine ont été validés avec succès dans le cadre des troubles hématologiques monogéniques, les premiers patients ayant été traités dans la seconde moitié du XXᵉ siècle. À mesure que la base génétique de diverses maladies musculaires et neuronales monogéniques a été mise en évidence, il a été proposé que ce type de maladies puisse également être ciblé par la thérapie génique. Cependant, traduire ce potentiel en réalité s'est avéré nettement plus complexe pour les maladies musculaires que pour les troubles sanguins. Le développement de thérapies géniques efficaces pour les pathologies musculaires a rencontré des défis à la fois conceptuels et pratiques. Les principaux obstacles incluent : 1. L'obtention d'un ciblage et d'une infection suffisantes des cellules cibles pertinentes, 2. Le contrôle de l'expression génique pour garantir une thérapie sûre et efficace, 3. Le contournement du rejet immunologique des gènes introduits. L'un des axes de recherche de notre groupe concerne la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), qui est la maladie musculaire héréditaire la plus fréquente chez l'enfant. La DMD se caractérise par une dégénérescence et une faiblesse musculaire, une perte progressive des fonctions motrices, des dysfonctionnements cardiaques et respiratoires, ainsi qu'une mort prématurée. Le développement d'une thérapie génique pour la DMD est particulièrement difficile. Un défi majeur est la taille du gène de la dystrophine, qui dépasse la capacité d'encapsidation des vecteurs viraux couramment utilisés, compliquant ainsi son administration. Ainsi, bien que le principe de la thérapie génique dans les maladies monogéniques ait été démontré, son application, en particulier pour la DMD mais aussi pour d'autres maladies musculaires, reste soumis à des contraintes majeures. Pour surmonter ces obstacles, notre équipe au sein du groupe sur les dystrophies musculaires progressives de Généthon (responsable scientifique : Dr Isabelle RICHARD) adopte des approches innovantes basées sur des modèles cellulaires, organoïdes et animaux de maladies. Nous promouvons le concept de thérapie combinée, qui intègre la thérapie de remplacement génique avec des stratégies complémentaires visant à améliorer les résultats thérapeutiques. L'une de ces stratégies complémentaires se concentre sur la correction des perturbations métaboliques récemment identifiées dans des modèles animaux de dystrophies musculaires ainsi que chez des patients. Notre approche vise à normaliser ces anomalies métaboliques en parallèle avec la thérapie de remplacement génique, créant ainsi un bénéfice thérapeutique synergique. Le projet de doctorat proposé se concentrera sur l'optimisation de ce concept de thérapie combinée, dans le but de faire progresser son développement et d'affiner son application à la dystrophie musculaire de Duchenne ainsi qu'à d'autres maladies musculaires étudiées au sein de notre groupe.
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The central premise of gene therapy is that genetic monogenic disorders can be effectively treated by addressing their originating cause. Instead of managing the symptoms of a disease, gene replacement therapy seeks to correct or replace the underlying genetic defect, thereby preventing the pathological manifestations altogether. The discovery of the genetic code marked a turning point in the development of gene therapy. Early efforts in the field were successfully validated in monogenic hematological disorders, with the first patients treated during the latter half of the 20th century. As the genetic basis for various monogenic muscle and neuronal diseases was uncovered, it was proposed that this type of disease could also be targeted by using gene therapy. However, translating this potential into reality proved significantly more complex for muscle diseases compared to blood disorders. The development of efficient gene therapies for muscle pathologies faced both conceptual and practical challenges. Principally among these were 1) Achieving sufficient delivery and infection of relevant target cells, 2) Controlling gene expression to ensure safe and effective therapy, 3) Overcoming immunological rejection of the introduced genes. One focus of our group is Duchenne muscular dystrophy (DMD), which is the most frequently occurring inherited muscle disorder. DMD is characterized by muscle wasting and weakness, progressive loss of motor functions, cardiac and respiratory dysfunction, and premature death. The development of gene therapy for DMD is particularly difficult. One unique challenge for DMD gene therapy is the size of the dystrophin gene, which exceeds the packaging capacity of commonly used viral vectors, thus complicating its delivery. Therefore, while proof of principle for gene therapy in monogenic diseases has been established, its application, particularly for DMD but also other muscle diseases, remains in the stage of development. To address these barriers, our team within the progressive muscular dystrophy group of Genethon (principal investigator Dr Isabelle Richard) is employing innovative approaches of organoids and animal disease models. We are promoting the concept of combined therapy, which integrates gene replacement therapy with complementary strategies to enhance therapeutic outcomes. One such complementary strategy focuses on correcting metabolic perturbations that have been recently identified in animal models for muscular dystrophies and human patients. Our approach seeks to normalize these metabolic abnormalities in conjunction with gene replacement therapy, creating a synergistic therapeutic benefit. The proposed PhD project will focus on optimizing this combined therapy concept, aiming to advance its development and refine its application for Duchenne muscular dystrophy as well as other muscle diseases under investigation in our group.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Contrats ED : Programme blanc GS-LSaH

Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health

577 Structure et Dynamique des Systèmes Vivants

Strong scientific curiosity High motivation Experience in molecular biology Background in cellular biology and tissue culture methodology Capacity to work with animals Capacity to communicate in English Capacity to integrate in a large and dynamic research group Strong scientific curiosity High motivation Experience in molecular biology Background in cellular biology and tissue culture methodology Capacity to work with animals Capacity to communicate in English Capacity to integrate in a large and dynamic research group
Strong scientific curiosity High motivation Experience in molecular biology Background in cellular biology and tissue culture methodology Capacity to work with animals Capacity to communicate in English Capacity to integrate in a large and dynamic research group Strong scientific curiosity High motivation Experience in molecular biology Background in cellular biology and tissue culture methodology Capacity to work with animals Capacity to communicate in English Capacity to integrate in a large and dynamic research group