Mécanismes d'activation en cis et en trans de 4-1BB/4-1BBL et leur rôle dans l'épuisement des lymphocytes T CD8+ dans un modèle de cancer du rein // **Cis and Trans Activation Mechanisms of 4-1BB/4-1BBL and Their Role in CD8+ T Cell Exhaustion in a Kidney

Ce projet de thèse explore un mécanisme inédit impliquant la molécule 4-1BBL (CD137L) dans la régulation de l'épuisement des lymphocytes T CD8+ au sein des tumeurs, en particulier dans le carcinome rénal papillaire. Nos travaux préliminaires montrent que la suppression de 4-1BBL dans les cellules tumorales accélère la croissance tumorale et favorise l'épuisement des CD8+, malgré une expression accrue de marqueurs cytotoxiques. Nous émettons l'hypothèse que l'absence de 4-1BBL en trans (via les cellules tumorales) redirige les interactions vers un mode cis (auto-activation des CD8+ via leur propre 4-1BBL), ce qui favorise leur épuisement et réduit leur fonction anti-tumorale.
Le projet s'articule sur trois années. La première année sera consacrée à la création d'outils génétiques, notamment l'édition par CRISPR-Cas9 de lymphocytes T CD8+ humains, et à la validation fonctionnelle de ces cellules en co-culture avec des cellules tumorales de cancer du rein humain. La deuxième année se concentrera sur la localisation des molécules 4-1BB et 4-1BBL par microscopie confocale et sur l'analyse des voies de signalisation intracellulaires AP-1 et PI3K, impliquées dans la régulation de l'épuisement des CD8+. Enfin, la troisième année sera dédiée au développement préclinique d'un anticorps bispécifique, développé dans le but de bloquer spécifiquement les interactions en cis responsables de l'épuisement des CD8+.
Ce projet vise à fournir des preuves fondamentales et translationnelles pour comprendre les mécanismes d'épuisement des CD8+ et à proposer une nouvelle stratégie d'immunothérapie. Les résultats pourraient déboucher sur des publications dans des revues scientifiques de haut niveau et sur un dépôt de brevet pour l'anticorps bispécifique développé.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

This PhD project investigates a novel mechanism involving the molecule 4-1BBL (CD137L) in the regulation of CD8+ T cell exhaustion within tumors, particularly in papillary renal cell carcinoma. Our preliminary findings indicate that the deletion of 4-1BBL in tumor cells accelerates tumor growth and promotes CD8+ exhaustion, despite elevated expression of cytotoxic markers. We hypothesize that the absence of 4-1BBL in trans (via tumor cells) redirects interactions toward a cis mode (self-activation of CD8+ cells through their own 4-1BBL), thereby promoting their exhaustion and reducing their anti-tumor function.
The project is structured over three years. The first year will focus on generating genetic tools, including CRISPR-Cas9 editing of human CD8+ T cells, and validating their function in co-culture with tumor cells. The second year will involve localizing 4-1BB and 4-1BBL molecules using confocal microscopy and analyzing the intracellular signaling pathways AP-1 and PI3K, which are involved in regulating CD8+ exhaustion. Finally, the third year will be dedicated to the preclinical development of a bispecific antibody targeting both CD8+ cells and 4-1BBL, aiming to specifically block the cis interactions responsible for CD8+ exhaustion.
This project aims to provide fundamental and translational evidence to understand the mechanisms of CD8+ exhaustion and propose a new immunotherapeutic strategy. The results could lead to publications in high-impact scientific journals and a patent application for the developed bispecific antibody.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral - SU

Sorbonne Université SIS (Sciences, Ingénierie, Santé)

394 Physiologie, physiopathologie et thérapeutique

pas de candidat préssenti
no candidaite