Pharmacothérapie ciblée et chimie médicinale : applications à des correcteurs pharmacologiques de variants déficients d'ABCB4, le transporteur biliaire de phospholipides // Targeted pharmacotherapy and medicinal chemistry: application to pharmacological c

La sécrétion biliaire est une fonction essentielle du foie permettant la digestion des graisses alimentaires et l'élimination des substances toxiques endogènes et exogènes. Elle est assurée par le foie et initiée au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes, impliquant des protéines transmembranaires comme le transporteur ABCB4 qui permet la sécrétion de phospholipides dans la bile. Des variations génétiques de ce transporteur sont associées à plusieurs maladies cholestatiques rares dont la plus sévère est la cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3 (PFIC3). En absence de traitement efficace pour les formes graves de ces maladies, la seule option pour les patients reste la transplantation hépatique. Face à ce besoin médical non satisfait, nous avons déjà identifié plusieurs familles de molécules capables de restaurer le trafic intracellulaire de variants d'ABCB4 anormalement retenus dans le cytoplasme des hépatocytes. Malgré l'efficacité importante de ces molécules à restaurer le trafic intracellulaire des variants déficients, ces molécules présentaient également un fort caractère inhibiteur de l'activité de sécrétion de phospholipides du transporteur, constituant alors un obstacle à leur utilisation en clinique.
Sur la base de ces travaux, nous désirons optimiser chimiquement les molécules identifiées précédemment pour accroitre leur ratio correction/inhibition et en faire de meilleurs candidats médicaments. Ce projet, financé notamment par une ANR-PRC (2025-2029) coordonné par T. Falguières, s'inscrit dans le cadre d'un consortium tripartite entre le laboratoire d'accueil (Orsay) pour la biologie, l'UMR UMR 8182 (Orsay) pour la synthèse chimique et l'UMR 1244 (Limoges) pour la chimie computationnelle. De nouvelles molécules appartenant à différentes familles chimiques seront tout d'abord synthétisées par nos collaborateurs. Leur capacité à restaurer le trafic intracellulaire et/ou la fonction des variants ABCB4 déficients sera ensuite évaluée in vitro, en utilisant des modèles cellulaires exprimant ces variants (transfection transitoire), reproduisant ainsi la situation pathologique, par des approches standards de biologie moléculaire et cellulaire (microscopie, immunoblot, tests fonctionnels). En parallèle, des analyses structurales de dynamique moléculaire et de docking in silico (collaboration extérieure) permettront de comprendre l'interaction potentielle de ces petites molécules avec ABCB4 et ainsi de caractériser leurs relations structure-activité (SAR en anglais, pour Structure-Activity Relationships). Ces approches de synthèse chimique, chimie computationnelle et analyses in vitro se feront de manière itérative dans le but d'identifier les molécules présentant les meilleures caractéristiques, et ainsi de potentiels candidats médicaments. Enfin, la (ou les) meilleure(s) molécule(s) sera/seront testée(s) dans un modèle animal (souris) qui mime la situation pathologique, modèle en phase de développement avancé dans nos laboratoires.
Ce projet de recherche s'inscrit dans une stratégie translationnelle dite de « bedside-to-bench-to-bedside » visant à identifier des petites molécules d'intérêt thérapeutique en tant qu'alternative à la transplantation hépatique pour les patients atteints de maladies cholestatiques rares et sévères liées à des déficits du transporteur ABCB4. L'impact de cette recherche devrait être multiple, faisant progresser les connaissances scientifiques et technologiques grâce à de nouveaux outils expérimentaux et à de nouvelles molécules, tout en favorisant le développement de pharmacothérapies moins coûteuses et moins invasive que la transplantation hépatique. Le cas échéant, l'utilisation des candidats médicaments nouvellement identifiés pourra être élargie à d'autres pathologies impliquant d'autres transporteurs ABC, notamment ABCB11, le transporteur canaliculaire de sels biliaires, dont des mutations sont impliquées d'autres maladies cholestatiques rares.
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Bile secretion is an essential function of the liver that enables the digestion of dietary fats and the elimination of endogenous and exogenous toxic substances. It is carried out by the liver and initiated at the canalicular membrane of hepatocytes, involving transmembrane proteins such as the ABCB4 transporter, which enables the secretion of phospholipids into bile. Genetic variations of this transporter are associated with several rare cholestatic diseases, the most severe of which is progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 (PFIC3). In the absence of effective treatment for severe forms of these diseases, the only option for patients remains liver transplantation. To address this unmet medical need, we have previously identified several families of molecules capable of restoring the intracellular trafficking of ABCB4 variants that are abnormally retained in the hepatocyte cytoplasm. Despite their strong efficacy in correcting this trafficking defect, these molecules also exhibited significant inhibition of the transporter's phospholipid secretion activity, thereby posing a major challenge to their clinical application.
Based on this work, we aim to chemically optimize the molecules identified previously in order to increase their correction/inhibition ratio and make them better drug candidates. This project, funded in particular by an ANR-PRC (2025-2029) coordinated by T. Falguières, is part of a tripartite consortium between the host laboratory (Orsay) for biology, UMR UMR 8182 (Orsay) for chemical synthesis and UMR 1244 (Limoges) for computational chemistry. New molecules belonging to different chemical families will first be synthesized by our collaborators. Their ability to restore the intracellular traffic and/or function of deficient ABCB4 variants will then be assessed in vitro, using cell models expressing these variants (transient transfection), thus reproducing the pathological situation, by means of standard molecular and cell biology approaches (microscopy, immunoblot, functional tests). At the same time, structural analyses using molecular dynamics and in silico molecular docking calculations (external collaboration) will enable us to understand the potential interaction of these small molecules with ABCB4 and thus characterize their structure-activity relationships (SAR). These approaches of chemical synthesis, computational chemistry and in vitro analysis will be carried out iteratively, with the aim of identifying the molecules with the best characteristics, and thus potential drug candidates. Finally, the best molecule(s) will be tested in an animal model (mice) that mimics the pathological situation, a new model currently being developed at an advanced phase in our laboratories.
This research project is part of a “bedside-to-bench-to-bedside” translational strategy aimed at identifying small molecules of therapeutic interest as an alternative to liver transplantation for patients suffering from rare and severe cholestatic diseases linked to ABCB4 transporter deficiencies. The impact of this research should be multiple, advancing scientific and technological knowledge through new experimental tools and new molecules, while promoting the development of pharmacotherapies that are less invasive and less costly than liver transplantation. If relevant, the use of newly identified drug candidates could be extended to other diseases involving other ABC transporters, in particular ABCB11, the canalicular bile salt transporter, mutations of which are implicated in PFIC2.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://inserm1193.universite-paris-saclay.fr/en/equipes-de-recherche/equipe-4-thierry-tordjmann/

Contrats ED : Programme blanc GS-S&M

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

569 Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué

La/le candidat(e) devra avoir au moins une première expérience en laboratoire et être capable de travailler de manière autonome tout en respectant les règles de vie et de sécurité au laboratoire. Elle/il devra avoir des connaissances liées au projet tant sur le plan théorique (biologie cellulaire, biochimie, physiopathologie de la sécrétion biliaire, pharmacologie) que pratique (culture cellulaire et transfection, biologie moléculaire, biochimie, SDS-PAGE et immunoblot, immunofluorescence, microscopie optique conventionnelle et confocale). De plus, la/le candidat(e) sera amené(e) à travailler avec des modèles animaux (souris). Des connaissances et de l'expérience en expérimentation animale seraient donc un plus. Par ailleurs, le maniement de l'outil informatique (a minima les outils Internet et Microsoft office) ainsi qu'une bonne maîtrise de l'anglais (lu, parlé et écrit) sont des prérequis indispensables.
The candidate must have at least a first experience in a laboratory and be able to work independently while respecting the rules and safety in the laboratory. She/he must have knowledge related to the project, both at the theoretical level (cell biology, biochemistry, pathophysiology of biliary secretion, pharmacology) and the practical level (cell culture and transfection, molecular biology, biochemistry, SDS-PAGE and immunoblot, immunofluorescence, conventional and confocal microscopies). In addition, the candidate will be required to work with animal models (mice). Knowledge and experience of animal experimentation would therefore be a plus. In addition, computer skills (at least Internet and Microsoft office tools) and a good command of English (read, spoken and written) are mandatory.