Inhibition de l'activité élastolytique de la cathepsine S à l'aide de peptides biomimétiques cycliques // Targeting elastin-binding exosite in cathepsin S by macrocyclic peptide inhibitors

La dégradation protéolytique des fibres d'élastine est associée à un large spectre d'états pathologiques tels que l'athérosclérose, l'emphysème pulmonaire ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La cathepsine S (CatS) est une protéase connue pour participer à l'activité élastolytique (dégradation de l'élastine) et est surexprimée de façon aberrante dans les pathologies susmentionnées. La cinétique de liaison de la CatS à l'élastine insoluble a montré que le processus se déroule en deux étapes. L'enzyme est initialement adsorbée (via un domaine appelé exosite situé en dehors du site catalytique) à la surface de l'élastine de manière non productive, puis se réorganise pour former un complexe catalytiquement compétent. Le projet de thèse proposé repose sur l'hypothèse selon laquelle l'entrave de l'interaction entre l'exosite de la CatS et les fibres interstitielles d'élastine inhiberait sélectivement l'activité élastolytique de la CatS tout en préservant ses autres activités biologiques. Cette stratégie novatrice, en utilisant des peptides cycliques mimant cet exosite, offrirait ainsi une approche thérapeutique potentielle pour traiter les maladies liées à la dégradation excessive de l'élastine par l'enzyme qui est surexprimée en conditions inflammatoires.
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Proteolytic degradation of elastin fibers is associated with a wide spectrum of pathological conditions such as atherosclerosis, pulmonary emphysema, or chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Cathepsin S (CatS) is a protease known to participate in elastin degradation (elastolytic activity) and is aberrantly overexpressed in the aforementioned pathologies. The kinetics of CatS binding to insoluble elastin showed that the process occurs in two steps. The enzyme is initially adsorbed (via a domain called exosite located outside the catalytic site) on the surface of elastin in a non-productive manner and then rearranges to form a catalytically competent complex. The proposed thesis project is based on the hypothesis that hindering the interaction between the CatS exosite and interstitial elastin fibers would selectively inhibit the elastolytic activity of CatS while preserving its other biological activities. This innovative strategy, using cyclic peptides mimicking this exosite, would thus offer a potential therapeutic approach to treat diseases related to the excessive degradation of elastin by the enzyme which is overexpressed in inflammatory conditions.
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : http://cepr-inserm.fr

Financement d'un établissement public Français

Université de Tours

549 Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV

Le(la) candidat(e) devra être dynamique, compétente et fortement motivé(e) pour travailler sur un projet interdisciplinaire innovant à la frontière entre chimie des peptides et biologie. Qualifications et expérience: Le(a) candidat(e) aura idéalement une formation académique principalement en biochimie et/ou biologie moléculaire et cellulaire. Les techniques recherchées incluent des techniques classiques de biochimie (électrophorèse, chromatographie en FPLC, HPLC, la culture cellulaire, l'expression de protéines recombinantes). Des connaissances théoriques en enzymologie et en bioinformatique seraient appréciées. Qualifications personnelles: -Autonomie, rigueur -Capacité à travailler en équipe -Aptitude à analyser et à communiquer efficacement des résultats Seules les personnes préselectionnées seront contactées
The ideal candidate will be dynamic, skilled, and highly motivated to work on an innovative interdisciplinary project at the interface of peptide chemistry and biology. Qualifications and Experience: Ideally, the candidate will have an academic background primarily in biochemistry and secondly in molecular and cellular biology. Required skills include standard biochemical techniques (electrophoresis, FPLC, HPLC, cell culture, recombinant protein expression). Theoretical knowledge of enzymology and bioinformatics would be an asset. Applicants should hold a Master's degree in biochemistry, or molecular and cellular biology. Personal qualifications: - Autonomy, rigor - Ability to work in a team - Ability to analyze and communicate results effectively Only shortlisted candidates will be contacted