Profil métabolique des lymphomes B selon leur localisation anatomique

Introduction :

 

Le Lymphomes B Diffus à Grandes Cellules (LBDGC) est une hémopathie maligne agressive et hétérogène, tant sur le plan clinique que moléculaire. Il représente le sous-type le plus fréquent des lymphomes non-hodgkiniens chez l’adulte.

La majorité des cas de LBDGC surviennent au niveau des ganglions lymphatiques. Toutefois, un nombre significatif de patients développent une ou plusieurs localisations dites extra-ganglionnaires, touchant des organes tels que l’estomac, le foie, les reins, la moelle osseuse, par exemple. Ces atteintes peuvent être isolées ou associées à une atteinte ganglionnaire concomitante ; dans ce dernier cas, on parle alors d’atteinte extra-ganglionnaire secondaire.

 

Malgré les avancées thérapeutiques majeures — notamment l’immunothérapie (anticorps monoclonaux anti-CD20, anticorps bispécifiques anti-CD20 x anti-CD3) et les thérapies cellulaires innovantes par lymphocytes CAR-T) — les formes multi-organes de LBDGC, impliquant à la fois des sites ganglionnaires et extra-ganglionnaires, restent associées à un pronostic défavorable. Ces présentations sont plus fréquemment associées à des formes résistantes ou récidivantes de la maladie et à une diminution significative du taux de survie.

 

Cette hétérogénéité clinique et biologique souligne la nécessité d’une meilleure compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents et du microenvironnement tumoral, afin de développer des stratégies thérapeutiques plus ciblées et personnalisées.

 

Ces dernières années, notre laboratoire a mis en lumière le rôle central du métabolisme tumoral dans la croissance et la résistance aux traitements standards des LBDGC (Chiche J. et al. Cell Metabolism 2019 ; Grima-Reyes M. et al. Science Advances 2022 ; Aussel A. et al. Nature Communications 2026). En ciblant spécifiquement le métabolisme des LBDGC réfractaires aux thérapies standards, des régressions tumorales ont été observées en clinique, validant le potentiel translationnel de stratégies anti-métaboliques dans les formes réfractaires ou à haut risque (Chiche J et al. Cell Metabolism 2019).

 

A ce jour, aucune étude n’a caractérisé le métabolisme des lymphomes en fonction de leur localisation anatomique dans les cas d’atteintes multi-organes incluant à la fois des sites ganglionnaires et extra-ganglionnaires. Les données préliminaires du laboratoire suggèrent que le microenvironnement local, propre à chaque tissu, exerce une influence déterminante sur leur métabolisme tumoral et la réponse aux traitements. Identifier des caractéristiques métaboliques tumorales particulières en fonction de la localisation anatomique du lymphome pourrait permettre le développement de stratégies thérapeutiques personnalisées, potentiellement plus efficaces, en particulier dans les formes disséminées et réfractaires.

 

 

Hypothèse :

 

La localisation anatomique des LBDGC pourrait façonner un métabolisme tumoral spécifique sous l’influence du microenvironnement local, modulant ainsi l’efficacité des traitements, indépendamment ou en synergie avec les caractéristiques moléculaires intrinsèques.

 

 

Objectifs :

 

A partir d’un modèle de LBDGC reproduisant l’hétérogénéité moléculaire et métabolique ainsi que les atteintes ganglionnaires et extra-ganglionnaires observées dans la pathologie humaine, le projet vise à :

 

1- Caractériser le profil métabolique et la composition du microenvironnement tumoral des LBDGC en fonction de leur localisation anatomique (atteintes ganglionnaires et extra-ganglionnaires).

• Analyse ex-vivo du métabolisme des LBDGC par des dosages biochimiques ex-vivo LBDGC
• Extraction des métabolites à partir des tissus tumoraux pour comparer, via une analyse métabolomique ciblée, les niveaux des métabolites selon le site tumoral.
• Analyse des populations cellulaires qui composent les tumeurs par cytométrie de flux.

2- Générer des lymphocytes B malins qui expriment la GFP (Green Fluorescente Protein) ou la luciférase. Ces outils permettraient un suivi longitudinal du développement tumoral dans plusieurs organes. Ils faciliteraient également l’isolation rapide par cytométrie de flux, des cellules malignes qui se développent dans certains sites extra-ganglionnaires.

 

3- Valider les voies métaboliques dérégulées dans les LBDGC localisés dans des sites extra-ganglionnaires associés à un mauvais pronostic.

• Approche génétique par surexpression ou invalidation d’enzymes métaboliques spécifiques.
• Approche pharmacologique à l’aide d’inhibiteurs d’enzymes métaboliques.

4- Déterminer une éventuelle évolution sous-clonale du lymphome selon la localisation anatomique du lymphome.

• Analyses par single-cell RNA sequencing de lymphomes localisés dans les ganglions ou dans des sites extra-ganglionnaires.
• Validation par immunomarquages.

 

Conclusions :

 

L’analyse comparative du métabolisme tumoral selon les localisations ganglionnaires et extra-ganglionnaires du LBDGC pourrait permettre de mieux caractériser l’hétérogénéité biologique de cette pathologie. A terme, cela pourrait ouvrir la voie à l’identification de cibles métaboliques spécifiques dans des localisations associées à un pronostic défavorable, et à la mise en place de stratégies thérapeutiques personnalisées pour les formes agressives de la maladie. Il pourrait également contribuer à une meilleure compréhension de la distribution des signaux de captation du ¹⁸F-FDG en TEP-TDM, une technique d’imagerie fonctionnelle largement utilisée en routine clinique pour la détection de l’activité métabolique des LBDGC.

 

Site web du Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M, Inserm U1065): https://www.c3m-nice.fr

 

Publications récentes l’équipe dans la thématique « Métabolisme & Cancer »:

 

Aussel A, Nemazanyy I, Vandenberghe A, Meola P, Dorat N, Paul R, Habbouche L, Exposito L, Nottet N, Petrilli V, Chiche E, Mounier N, Marchetti S, Chaveroux C, Ricci J-E*, Chiche J*.

Tumor metabolic adaptation induced by L-asparaginase reveals a vilnerability to PARP1/2 inhibitor in B-cell lymphomas. Nature Communications. 2026.

 

Grima-Reyes M, Vandenberghe A, Nemazanyy I, Meola P, Paul R, Reverso-Meinietti J, Martinez-Turtos A, Nottet N, Chan W-K, Lorenzi P-L, Marchetti S, Ricci J-E*, Chiche J*.

Tumoral microenvironment prevents de novo asparagine biosynthesis in B-cell lymphomas. Regardless of ASNS expression. Science Advances. 2022. PMID: 35857457

 

Chiche J, Reverso-Meinietti J, Mouchotte A, Rubio-Patiño C, Mhaidly R, Villa E, Bossowski JP, Proics E, Grima-Reyes M, Paquet A, Fragaki K, Marchetti S, Briere J, Ambrosetti D, Michiels JF, Molina TJ, Copie-Bergman C, Lehmann-Che J, Peyrottes I, Peyrade F, de Kerviler E, Taillan B, Garnier G, Verhoeyen E, Paquis-Flucklinger V, Shintu L, Delwail V, Delpech-Debiais C, Delarue R, Bosly A, Petrella T, Brisou G, Nadel B, Barbry P, Mounier N, Thieblemont C, Ricci JE. GAPDH Expression Predicts the Response to R-CHOP, the Tumor Metabolic Status, and the Response of DLBCL Patients to Metabolic Inhibitors. Cell Metabolism. 2019. PMID: 30827861.

 

No particular funding (self-financing, teaching hours, teaching fellowship)

La candidat sélectionné déposera sa candidature pour l'obtention d'une bourse doctorale du ministère de l'Enseignement et de la Recherche

L’équipe INSERM métabolisme, CAncer et REponses immunes (mCARE), créée en 2006, s’intéresse aux bases moléculaires du métabolisme énergétique dans les cancers (lymphomes et cancers du poumon).

Notre stratégie de recherche consiste à déterminer si la modulation du métabolisme des cellules cancéreuses et des enzymes métaboliques peut moduler la croissance tumorale, la réponse aux chimiothérapies et la réponse immunitaire anticancéreuse.

Doctorat de biologie

France

Université Nice Côte d'Azur

Sciences de la vie et de la santé

Le candidat devra :

- présenter des connaissances et aptitudes en biologie cellulaire, cancer, signalisation et métabolisme.

- maîtriser les techniques courantes de biologie moléculaire, cellulaire, cytométrie de flux, Western blot, qPCR,

- avoir une bonne maîtrise de l’anglais écrit et oral,

- être curieux, dynamique/réactif, motivé, rigoureux, organisé et rapidement autonome,

- avoir bon relationnel, et un esprit d’équipe,

- maîtriser les outils informatiques de base, Word, Excel, Prism,

- La formation A ou B à l’expérimentation animale serait un atout supplémentaire.