Mécanismes de résistance à la radiothérapie interne vectorisée ciblant le récepteur de la transferrine dans le cancer du poumon

Contexte scientifique

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est une approche thérapeutique prometteuse en oncologie reposant sur l’utilisation de vecteurs moléculaires capables de délivrer des radionucléides directement aux cellules tumorales. Elle induit une cytotoxicité ciblée par cassures double brin de l’ADN tout en limitant l’exposition des tissus sains. Au-delà de cet effet direct, la RIV peut également moduler le microenvironnement tumoral en induisant une mort cellulaire immunogène favorisant l’activation de la réponse immunitaire antitumorale.

Dans ce projet, nous étudions une stratégie de RIV ciblant le récepteur de la transferrine (TfR), une protéine fortement surexprimée dans de nombreux cancers, notamment le cancer du poumon, en raison de la forte dépendance des cellules tumorales au métabolisme du fer.

Des résultats préliminaires montrent qu’un vecteur de transferrine radiomarqué au lutétium-177 réduit significativement la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancer du poumon. Toutefois, l’absence de rémission complète suggère l’existence de mécanismes de résistance adaptative impliquant à la fois les cellules tumorales et le microenvironnement immunitaire.

Objectifs de la thèse

L’objectif de cette thèse est d’identifier et de comprendre les mécanismes moléculaires et immunologiques responsables de la résistance à la RIV ciblant le récepteur de la transferrine (RIV-Tf).

Trois axes principaux seront explorés :

• Identifier les signatures de réponse et de résistance par analyses transcriptomiques des cellules cancéreuses et des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral.
• Corréler ces signatures aux réponses thérapeutiques in vivo, en combinant analyses fonctionnelles et imagerie TEP.
• Explorer des stratégies thérapeutiques combinatoires afin d’améliorer l’efficacité de la RIV-Tf.

Ce projet multidisciplinaire associe radiobiologie, immunologie tumorale et technologies microfluidique.

La thèse sera réalisée au sein du Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), dans le cadre d’une collaboration entre BioMaps au Service Hospitalier Frédéric Joliot (CEA, Orsay) et le Laboratoire d'Ingénierie des Systèmes et des Procédés Biologiques (LICB) de l’institut SIMOS (CEA, Saclay).

BioMaps développe des recherches en imagerie biomédicale, radiobiologie et approches théranostiques appliquées à l’oncologie.
Le LICB conduit des travaux en immunologie expérimentale, biologie cellulaire et développement de technologies bioanalytiques, notamment microfluidiques.

Cette collaboration offre un environnement multidisciplinaire à l’interface entre biologie, imagerie préclinique et technologies innovantes.

Master 2 ou diplôme d’ingénieur en biologie, biotechnologies, bioingénierie ou immunologie

Intérêt marqué pour la recherche translationnelle en oncologie

Compétences en biologie cellulaire, moléculaire et/ou immunologie

Intérêt ou expérience en modèles précliniques

Goût pour les approches multidisciplinaires

Autonomie, rigueur scientifique et esprit d’équipe

Expérience en microfluidique et/ou en cytométrie de flux serait un plus