Inhibition et rôle cellulaire de moteurs cibles contre le cancer // Cellular role and inhibition of molecular motors, target in cancer therapy

Les cellules cancéreuses utilisent les fonctionnalités de moteurs moléculaires pour croître, se propager, envahir et résister aux traitements habituels. Nous travaillons sur plusieurs kinésines indispensables à la survie des tumeurs.
Nos expériences préliminaires montrent que l'un d'entre eux est une cible potentielle pour le traitement de nombreux cancers. Cette kinésine joue un rôle crucial pendant l'anaphase et la cytocinèse, et est impliquée dans le développement et la progression de plusieurs cancers chez l'homme (ovaire, prostate, pancréas, sein, vessie, poumon, mélanome, carcinome hépatocellulaire). Le mécanisme d'action par lequel l'inhibition de Kif20A permet de réduire la croissance des tumeur et leur dissémination n'est pas connu. Même s'il a été démontré que l'expression de Kif20A apporte un avantage aux cellules cancéreuses, des études sont requises pour comprendre comment le moteur agit pour ce faire.

Catherine Guillou, une chimiste de l'ICSN CNRS a découvert le paprotrain, le premier inhibiteur spécifique de Kif20A grâce à un criblage haut débit de la chimiothèque de l'ICSN. Environ 500 analogues ont été synthétisés. L'équipe Motilité Structurale de l'institut Curie dirigée par Anne Houdusse a déterminé la structure de Kif20A dans différents états du cycle moteur par cryo-EM et cristallographie. La structure du moteur après co-cristallisation avec des composés dérivés du paprotrain a permis de découvrir le site d'inhibition de cette kinésine et le mécanisme d'inhibition du moteur a été élucidé. Ces deux équipes collaborent pour le développement de candidats médicaments capables d'inhiber spécifiquement KIF20A. Les inhibiteurs actuellement caractérisés sont prometteurs et leur synthèse est peu coûteuse. Ils ont démontré leur efficacité dans les tests cellulaires et les organoïdes, la viabilité cellulaire est grandement réduite spécifiquement pour de nombreuses tumeurs à des concentrations qui n'affecte pas les cellules saines.

Le projet de thèse développera des recherches multidisciplinaires en vue de répondre à deux objectifs principaux :
1- Afin de comprendre comment Kif20A permet d'apporter un avantage pour la résistance aux cancers, nous rechercherons une corrélation entre l'effet bénéfique de l'inhibition de Kif20A sur le pronostic thérapeutique et les signatures RNAseq des banques de tumeurs ovariennes et triples négatives de l'Institut Curie. Nous étudierons comment l'inhibition de Kif20A peut resensibiliser les tumeurs à différentes chimiothérapies et rechercherons des biomarqueurs ou la présence de miARN permettant d'identifier les cancers incurables pour lesquels l'inhibition de Kif20A pourrait être la plus bénéfique.
2- Nous souhaitons trouver les composés inhibiteurs qui permettront de compléter les essais précliniques en évaluant le potentiel des composés de deux séries pharmacophores en cours d'étude. Nous testerons leur utilité dans des systèmes modèles (organoïdes et PDX), tout en concevant des stratégies pour les rendre solubles. Pour trouver d'autres pharmacophores intéressants, l'objectif sera également d'utiliser les connaissances du site d'inhibition découvert, pour diriger des recherches haut débit de conception de médicaments in silico.

Nous travaillons en étroite collaboration avec d'autres experts de l'Institut Curie afin de garantir que ces médicaments puissent être testés chez les patients et offrir une nouvelle option thérapeutique plus efficace.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Cancer cells use the functions of the KIF20A molecular motor to grow, spread, invade, and resist conventional treatments. By disabling this motor, tumors regress. A strong link has been established between KIF20A overexpression and a poorer prognosis, as well as increased resistance to various treatments (chemotherapy, hormone therapy, radiotherapy).
KIF20A is a molecular motor and a potential target for the treatment of many cancers. This kinesin plays a crucial role during anaphase and cytokinesis and is involved in the development and progression of several cancers in humans (ovarian, prostate, pancreatic, breast, bladder, lung, melanoma, hepatocellular carcinoma). The mechanism by which KIF20A inhibition reduces tumor growth and dissemination is not yet known. Although Kif20A expression has been shown to provide an advantage to cancer cells that is correlated with tumors resistant to therapies, studies are needed to understand how the motor does this.

Catherine Guillou, a chemist at the ICSN CNRS, discovered paprotrain, the first specific inhibitor of Kif20A, through a high-throughput screening of the ICSN chemical library. Approximately 500 analogs were synthesized. The Structural Motility team at the Curie Institute, led by Anne Houdusse, determined the structure of Kif20A in different states of the motor cycle using cryo-EM and crystallography. The structure of the motor after co-crystallization with paprotrain-derived compounds allowed the identification of the kinesin inhibition site, and the mechanism of motor inhibition was elucidated. These two teams are collaborating on the development of drug candidates capable of specifically inhibiting Kif20A. The currently characterized inhibitors are promising and their synthesis is inexpensive. They have demonstrated efficacy in cell and organoid assays, significantly reducing cell viability specifically for numerous tumors at concentrations that do not affect healthy cells.

This PhD project will develop multidisciplinary research to address two main objectives:
1- To understand how Kif20A can provide an advantage in cancer resistance, we will investigate the correlation between the beneficial effect of Kif20A inhibition on therapeutic prognosis and RNA-seq signatures from ovarian and triple-negative tumor banks at the Institut Curie. We will study how Kif20A inhibition can resensitize tumors to different chemotherapies and search for biomarkers or the presence of miRNAs to identify incurable cancers for which Kif20A inhibition could be most beneficial.

2- We aim to find inhibitory compounds to complement preclinical trials by evaluating the potential of compounds from two pharmacophore series currently under investigation. We will test their utility in model systems (organoids and PDX), while also developing strategies to make them soluble. To find other interesting pharmacophores, the objective will also be to use knowledge of the discovered inhibition site to guide high-throughput in silico drug design research.

We are working closely with other experts at the Curie Institute to ensure that these drugs can be tested in patients and offer a new, more effective therapeutic option.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Institut Curie - PSL

515 Complexité du vivant

Biochimiste, Biophysicien ou chimiste intéressé par la biologie structurale et la biologie cellulaire
biochemist, biophysicist or chemist interested in structural biology and cell biology