Développement d'outils pour la dégradation ciblée de protéines d'intérêt // Developement of tools for targeted degradation of proteins of interest

L'expertise du groupe Inhibiteurs d'enzymes et de récepteurs (Institut de Chimie de Clermont-Ferrand, équipe Chimie Organique et Médicinale), concerne principalement la conception et la synthèse de petites molécules possédant des structures hétérocycliques, pour des applications cancer et douleur. Parmi les cibles biologiques visées, les protéines kinases sont particulièrement pertinentes puisque ces enzymes sont des éléments clés de la signalisation cellulaire, mais aussi parce que certaines d'entre-elles sont sur-exprimées par les cellules cancéreuses. Une des stratégies très largement répandue pour cibler ces protéines kinases est l'inhibition par des petites molécules. Cette approche a notamment conduit à la mise sur le marché de plusieurs dizaines de molécules, principalement en oncologie. Malgré ces succès, nombre de cibles potentielles restent sans solution moléculaire efficace. De plus, un grand nombre d'inhibiteurs de protéines kinases ciblent la poche de fixation de l'ATP, le substrat naturel de ces enzymes, induisant d'une part des problèmes de sélectivité puisqu'il existe plusieurs centaines de protéines kinases, d'autre part des difficultés dues à la compétition avec l'ATP qui est présent en grande concentration au sein des cellules. La recherche de nouvelles stratégies visant les protéines kinases sur-exprimées dans les cancers fait donc partie des enjeux actuels de la chimie médicinale.
Une approche récente est d'utiliser des molécules qui permettraient d'induire la dégradation, par le protéasome, de protéines cibles, comme les protéines kinases. Cette stratégie est aujourd'hui principalement exploitée dans le domaine de l'oncologie mais son champ d'application s'élargit progressivement à d'autres pathologies [1–3]. Il s'agit là d'une manière de diminuer l'abondance cellulaire des protéines cibles par leur dégradation, sans viser spécifiquement une activité catalytique. Les composés hétéro-bifonctionnels de types PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera) [1,2], et plus récemment ByeTAC (Byepassing E-ligase-Targeting Chimeras) [3] font actuellement l'objet d'un intérêt grandissant au sein de la communauté scientifique. Les PROTAC et ByeTAC sont des molécules hétéro-bifonctionnelles constituées de trois parties : un ligand de ligase E3 ou de la sous-unité Rpn-13 du protéasome, un espaceur et un ligand de la protéine d'intérêt. Dans le cas des PROTACs, la proximité avec la ligase E3 va conduire à l'ubiquitination de la protéine d'intérêt, la marquant pour sa dégradation par le protéasome. Dans le cas des ByeTACs, la proximité de la protéine cible avec le protéasome va directement conduire à sa dégradation.
Le projet de la thèse vise à préparer des composés ciblant la dégradation par le protéasome de protéines kinases cibles. Il s'agit donc d'un travail de synthèse organique, qui vise à préparer ces molécules bi-fonctionnelles. Le ligand de la protéine d'intérêt et la nature de l'espaceur (flexibilité, longueur, polarité…) seront particulièrement étudiés. Les ligands des protéines d'intérêt seront tout d'abord issus des travaux antérieurs du laboratoire. De nouveaux ligands pourront également être préparés. Ce projet fera donc appel aux techniques classiques utilisées en synthèse organique ainsi qu'aux méthodes spectroscopiques permettant la détermination des structures des composés préparés (RMN, IR, SM). Les évaluations biologiques seront réalisées en collaboration avec des partenaires biologistes.

1 N. Pravin and K. Jóźwiak. Eur J Med Chem. 2024, 279, 116837.
doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116837
2 L. Fu, G. Zeng, Y. Cao, et al. Eur J Med Chem. 2026, 279, 118586.
doi : 10.1016/j.ejmech.2026.118586
3 C.A. Loy, E.M.H. Ali, L.J. Seabrook, et al. J. Med. Chem. 2025, 68, 9694–9705.
doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00485
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The expertise of the Enzyme and Receptor Inhibitors group (Institute of Chemistry of Clermont-Ferrand, Organic and Medicinal Chemistry team) primarily lies in the design and synthesis of small molecules containing heterocyclic structures for applications in cancer and pain. Among the biological targets investigated, protein kinases are particularly relevant because these enzymes play key roles in cellular signaling and because some of them are overexpressed in cancer cells. One widely used strategy to target protein kinases is inhibition by small molecules. This approach has led to the market approval of numerous drugs, mainly in oncology. Despite these successes, many potential targets still lack effective molecular solutions. In addition, a large number of protein kinase inhibitors target the ATP-binding pocket, the natural substrate-binding site of these enzymes. This creates selectivity issues, given that several hundred protein kinases exist, and also leads to competition with ATP, which is present at high concentrations in cells. The search for new strategies to target protein kinases, that are overexpressed in cancer, therefore represents an important challenge in modern medicinal chemistry.
A recent approach consists of using molecules capable of inducing the proteasomal degradation of target proteins, such as protein kinases. This strategy is currently mainly explored in oncology, although its scope of application is gradually expanding to other pathologies [1–3]. It represents a way to reduce the cellular levels of target proteins through their degradation, without specifically targeting a catalytic activity. Heterobifunctional compounds such as PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) [1,2] and, more recently, ByeTACs (Bypassing E-ligase-Targeting Chimeras) [3] are currently attracting increasing interest within the scientific community. PROTACs and ByeTACs are heterobifunctional molecules composed of three parts: a ligand for an E3 ligase or for the proteasome subunit Rpn-13, a linker, and a ligand for the protein of interest. In the case of PROTACs, the proximity to the E3 ligase leads to ubiquitination of the protein of interest, thereby marking it for degradation by the proteasome. In the case of ByeTACs, bringing the target protein into proximity with the proteasome directly results in its degradation.

The aim of this PhD project is to prepare compounds capable of inducing the proteasomal degradation of target protein kinases. This work will therefore primarily involve organic synthesis, with the objective of designing and synthesizing these bifunctional molecules. Particular attention will be paid to the protein of interest ligand and to the nature of the linker, including its flexibility, length, and polarity. Ligands of the proteins of interest will initially be derived from previous work carried out in the laboratory. New ligands may also be prepared. The project will rely on classical techniques used in organic synthesis as well as on spectroscopic methods for the structural characterization of the synthesized compounds (NMR, IR, MS). Biological evaluations will be carried out in collaboration with biologist partners.

1 N. Pravin and K. Jóźwiak. Eur J Med Chem. 2024, 279, 116837.
doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116837
2 L. Fu, G. Zeng, Y. Cao, et al. Eur J Med Chem. 2026, 279, 118586.
doi : 10.1016/j.ejmech.2026.118586
3 C.A. Loy, E.M.H. Ali, L.J. Seabrook, et al. J. Med. Chem. 2025, 68, 9694–9705.
doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00485
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Début de la thèse : 01/10/2026
WEB : https://iccf.uca.fr/version-francaise/recherche/chimie-organique-et-medicinale/inhibiteurs-denzymes-et-de-recepteurs

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université Clermont Auvergne

178 Sciences Fondamentales

Nous recherchons un.e candidat.e master/ingénieur avec des connaissances approfondies et de solides compétences synthèse organique : • synthèse multi-étapes, purification et caractérisation (RMN, masse) • recherche bibliographique Une ouverture à l'interface chimie-biologie serait appréciée.
We are seeking a Master's or engineering graduate with strong knowledge and solid skills in organic synthesis: • multistep synthesis, purification, and characterization (NMR, MS) • literature search An interest in chemistry–biology interfaces would be appreciated.