Repositionnement thérapeutique du Nétazepide dans les neuropathies induites par la chimiothérapie // Therapeutic Repurposing of Netazepide for Chemotherapy-Induced Neuropathies

Les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie (NPIC) sont des effets indésirables fréquents des traitements anticancéreux neurotoxiques. Elles se caractérisent notamment par des douleurs neuropathiques sévères, particulièrement invalidantes et difficiles à traiter, en l'absence de stratégies préventives ou curatives réellement efficaces. Face à ces complications, les oncologues peuvent être contraints de réduire les doses de l'agent anticancéreux neurotoxique voire d'interrompre le traitement, compromettant ainsi l'efficacité thérapeutique. Par ailleurs, du fait de l'augmentation croissante du nombre de patients survivants à un cancer, nombreux sont ceuxdont la qualité de vie est altérée du fait de la persistance de ces douleurs neuropathiques induites par la chimiothérapie, parfois plusieurs années après l'arrêt du traitement. Dans ce contexte, ce projet vise à identifier de nouvelles cibles pharmacologiques susceptibles de prévenir les NPIC et d'améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer. Des travaux récents ont montré que le blocage du récepteur de type 2 à la cholécystokinine (CCK2R) exerce un effet neuroprotecteur dans des modèles murins de neuropathie induite par la vincristine (VCR) et par le paclitaxel (PTX). Parmi les antagonistes de ce récepteur, le nétazepide (TrioMedicine Ltd, London, UK)apparaît comme un candidat thérapeutique particulièrement prometteur. Déjà évalué dans plusieurs essais cliniques, notamment dans les tumeurs neuroendocrines gastriques, ce composé est considéré comme un antagoniste de référence du récepteur CCK2R. De plus, l'expression de ce récepteur a été décrite dans plusieurs types de cancers, et son inhibition pourrait également influencer la croissance tumorale. Le premier objectif de ce projet de thèse consistera à évaluer l'interaction entre le nétazepide et le PTX dans un modèle murin de NPIC associé à une tumeur mammaire (modèle syngénique ectopique). Ce modèle permettra d'analyser l'impact d'un traitement préventif par le nétazepide sur le développement de la neuropathie, tout en évaluant ses effets potentiels sur la croissance tumorale ainsi que sur l'activité anticancéreuse du PTX. La neuropathie sera évaluée à l'aide de tests fonctionnels et d'analyses morphologiques des tissus nerveux, tandis que la progression tumorale fera l'objet d'un suivi longitudinal et d'analyses anatomopathologiques. L'expression du CCK2R sera également quantifiée dans les tissus tumoraux et nerveux. Le deuxième objectif visera à développer un modèle murin de neuropathie induite par la VCR associé à une tumeur, afin d'étudier, dans ce contexte, les effets du nétazepide sur la neuropathie, l'activité anticancéreuse de la VCR et la croissance tumorale. Enfin, le troisième objectif portera sur l'étude des mécanismes physiopathologiques de la neurotoxicité des chimiothérapies et du rôle neuroprotecteur du blocage de CCK2R à l'aide d'un modèle in vitro de NPIC (PTX, VCR). Ce modèle repose sur une coculture de cellules neuronales humaines et de cellules de Schwann, permettant d'évaluer plusieurs marqueurs de neurotoxicité, notamment l'altération de l'activité électrique neuronale, la libération de neurofilaments à chaines légères, la production de cytokines pro-inflammatoires, l'altération de la neuritogenèse et la viabilité cellulaire. L'effet neuroprotecteur du nétazepide sera analysé sur l'ensemble de ces paramètres. Pour conclure, nous espérons que ce projet de thèse validera l'effet neuroprotecteur du blocage de CCK2R dans des modèles murins syngéniques de cancers associés à une NPIC et permettra de vérifier que le nétazepide n'altère pas l'efficacité anticancéreuse, voire présente un effet additif. Les données in vitro préciseront les mécanismes de neurotoxicité et de neuroprotection du nétazépide, en vue du développement d'essais cliniques.
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RESUME anglais :
Chemotherapy-induced peripheral neuropathies (CIPN) are common adverse effects of neurotoxic cancer treatments. They are characterized by severe neuropathic pain, which is particularly debilitating and difficult to treat, with no truly effective preventive or curative strategies available. Faced with these complications, oncologists are often forced to reduce chemotherapy doses or interrupt treatment, which can compromise therapeutic efficacy. In addition, a growing number of cancer survivors experience a lasting deterioration in their quality of life due to the persistence of these neuropathic pains, sometimes several years after the end of treatment. In this context, this project aims to identify new pharmacological targets that could prevent NPIC and improve the care of cancer patients. Recent work has shown that blocking the cholecystokinin type 2 receptor (CCK2R) has a neuroprotective effect in mouse models of neuropathy induced by vincristine (VCR) and paclitaxel (PTX). Among the antagonists of this receptor, netazepide appears to be a particularly promising therapeutic candidate. Already evaluated in several clinical trials, particularly in gastric neuroendocrine tumors, this compound is considered a reference antagonist of the gastrin/CCK2R receptor. In addition, expression of this receptor has been described in several types of cancer, and its inhibition could also influence tumor growth. The first objective of this thesis project will be to evaluate the interaction between netazepide and PTX in a mouse model of NPIC associated with a syngeneic breast tumor. This model will allow us to analyze the impact of preventive treatment with netazepide on the development of neuropathy, while evaluating its potential effects on the anticancer activity of PTX and on tumor growth. Neuropathy will be evaluated using functional tests and morphological analyses of nerve tissue, while tumor progression will be monitored longitudinally and analyzed histopathologically. CCK2R expression will also be quantified in tumor and nerve tissues. The second objective will be to develop a mouse model of VCR-induced neuropathy associated with a syngeneic tumor in order to study, in this context, the effects of netazepide on neuropathy, the anticancer activity of VCR, and tumor growth. Finally, the third objective will focus on studying the pathophysiological mechanisms of chemotherapy neurotoxicity and the neuroprotective role of CCK2R blockade using an in vitro model of NPIC (PTX, VCR). This model is based on a co-culture of human neuronal cells and Schwann cells, allowing for the evaluation of several markers of neurotoxicity, including alterations in neuronal electrical activity, neurofilament release, pro-inflammatory cytokine production, alterations in neuritogenesis, and cell viability. The neuroprotective effect of netazepide will be analyzed across all of these parameters. In conclusion, we hope that this thesis project will validate the neuroprotective effect of CCK2R blockade in syngeneic mouse models of NPIC-associated cancers and confirm that netazepide does not alter anticancer efficacy and may even have an additive effect. The in vitro data will clarify the mechanisms of neurotoxicity and neuroprotection of netazepide, with a view to developing clinical trials.
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Début de la thèse : 01/10/2026

Public funding alone (i.e. government, region, European, international organization research grant)

Concours pour un contrat doctoral

Université de Limoges

652 Biologie, Chimie, Santé

Compétences scientifiques en Neurosciences Culture cellulaire Immunocytochimie Expérimentation animale
Scientific expertise in neuroscience Cell culture Immunocytochemistry Animal experimentation